实体肿瘤细胞免疫治疗1详解.pptx

实体肿瘤细胞免疫治疗;肿 瘤;第一章 肿瘤细胞免疫治疗概况及发展史;三大常规治疗;肿瘤的第四种治疗模式;肿瘤的生物治疗模式包括; 1902年 Leyden和 Blumen-thal就首先进行了瘤苗主动特异性免疫治疗 (ASI)的临床试验。 1959年，Graham使用自身瘤苗治疗232妇科肿瘤患者的实验总结：自身肿瘤疫苗能够用于治 疗患者，不良反应少见；但这种治疗方法并不能有效改变疾病的自然病程，因此不推荐使用这种方法。;经历挫败，但人类没有放弃对肿瘤疫苗的研究。 随着人类肿瘤存在者特异性的抗原（TSA）被证实和人类肿瘤肿瘤相关抗原（TAA）基因克隆的成功，肿瘤的主动免疫再次被重视。 肿瘤疫苗主要有：细胞性疫苗、可溶性抗原疫苗、基因疫苗三大类 细胞性疫苗包括：肿瘤疫苗、树突状细胞（DC）疫苗。 ;（一）肿瘤细胞疫苗; 单独使用肿瘤疫苗难以产生足够强度的免疫应答，免疫佐剂的使用极大的改善这种情况（弗式完全佐剂、新城鸡瘟病毒（NDV）、卡介苗（BCG）、明矾、短小棒状杆菌等） （例如：1986年德国癌症治疗中心的Schriimacher应用禽类新城鸡瘟病毒（NDV）处理自身肿瘤细胞，然后回输给患者，这种瘤苗沿用至今。逐步应用于结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性和色素瘤等，取得一定疗效。; 瘤细胞缺乏MHCⅡ类分子和B7复合刺激分子，不能分泌增强机体免疫力的细胞因子；肿瘤疫苗刺激免疫反应有限。人们对肿瘤细胞进行基因修饰（CD80、CD86的基因），为T细胞活化提供第二信号，有效的抑制了肿瘤细胞的外周免疫耐受。 近年，白介素-Ⅱ、白介素-Ⅻ、GM-CSF等基因导入肿瘤细胞，通过细胞因子表达，改善肿瘤微局部微环境增强T细胞抗肿瘤的免疫效应。;GVAX肿瘤疫苗（GM-CSF）基因修饰的肿瘤疫苗。;（二）DC细胞疫苗;1、直接应用的DC疫苗;1996年Hsu等用与肿瘤特异性蛋白结合的DC疫苗对4名滤泡性非霍奇金B淋巴瘤进行试验。 1999年Tjoa等用前列腺特异性膜抗原（PSMA）致敏的DC疫苗治疗对激素耐受的前列腺癌患者。 由于这类疫苗只能激活单克隆的CTL应答，由于肿瘤异质性和遗传不稳定性等因素存在，肿瘤特异抗原尚不清楚，决定了这类疫苗局限性。;随后，人们使用含多种抗原的肿瘤细胞裂解物、肿瘤细胞的酸洗脱物来致敏DC细胞，或使DC细胞与肿瘤细胞直接融合的方法产生多种抗肿瘤细胞抗体，提高DC疫苗的有效性和使用广泛性。 Liau利用酸提取法从神经胶质细胞中提取肿瘤洗脱肽，体外冲击DC后回输神经胶质瘤模型老鼠体内，可延长其寿命。;Wen等使用自体骨髓瘤细胞裂解物脉冲DC后自体回输治疗多发性骨髓瘤； Kugler等用融合疫苗治疗进展期肾癌均取得较好疗效。 ;2、基因修饰的DC疫苗; 过继性细胞免疫治疗是经体外刺激培养的淋巴细胞后过继回输给肿瘤病人，进行肿瘤治疗的方法，建立于T细胞活化因子IL-2的发现之后。20世纪80十年代，Rosenberg等观察到，患非免疫系统肿瘤的动物，给予重组IL-2治疗之后，实验动物的淋巴细胞可以调节肿瘤的消退和转移。 此后人们先后培养出： 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）性细胞 肿瘤侵润淋巴细胞（TIL）细胞 CD3单抗激活的杀伤性（CD3AK）细胞 细胞因子激活的杀伤（CIK）性细胞 ………..;（一）LAK细胞;Grimm和Rosenberg等将这种由IL-2激活的具有杀瘤活性的NK和T细胞命名为淋巴因子激活的杀伤（LAK）性细胞。 1984年，LAK细胞用于黑色素瘤细胞系B16小鼠肿瘤转移模型的治疗，结果是肺转移灶明显缩小且存活率升高。同年11月研究组经FDA批准，首次将LAK用于临床治疗。25例常规治疗无效且已发生远端转移的肿瘤病人回输rIL-2处理的自体LAK细胞，11人治疗有效，肿瘤缩小达50%以上，其中一例转移性和色素瘤的病人完全缓解达10个月之久。 1988年该研究小组总结了IL-2与LAK细胞联合治疗214例肿瘤患者，16例肿瘤患者转移灶完全消退，26例患者肿瘤缩小50%以上；适用于转移性肾癌、黑色素瘤、结肠癌和非霍奇金淋巴瘤患者的疗效显著。;早期国内在应用LAK/IL-2进行全身治疗的同时又开展了多途径的应用方式： 1、浆膜腔癌性转移后腔内注射治疗 2、浅表肿瘤内或肿瘤周围局部组织注射治疗 3、用于肝癌、肺癌等介入治疗，总有效率达35%左右 4、全身与局部联合应用。;局限： 1、杀伤力不强，需大量输注； 2、扩增能力有限，同时需要输注大剂量IL-2，大剂量IL-2治疗可出现多种副反应，最常见的毒副作用是毛细血管渗透综合征（CLS），主要表现全身水肿及多器官功能