肿瘤病毒分子生物学教案.ppt

第十四章肿瘤病毒分子生物学与癌基因 第二节 RNA肿瘤病毒 （2）sis癌基因 （3）erbB和fms癌基因 * 迄今为止，所有发现的RNA肿瘤病毒均为逆转录病毒科的成员，这类RNA逆转录病毒既能在宿主细胞中繁殖而不中断细胞分裂，也能使动物和人细胞转化，诱发动物和人致癌，或产生肿瘤，故称为RNA肿瘤病毒。 RNA肿瘤病毒 （携带或编码合成逆转录酶） 病毒感染敏感细胞 以自身的基因组RNA做 为模板，在病毒逆转录酶 的催化下合成DNA中间体 原病毒DNA整合到宿主细 胞染色体DNA上，作为细胞 基因组的一部分，随着细胞 基因组的复制和细胞分裂而 传递下去 宿主RNA聚合酶Ⅱ 六、逆转录病毒的致癌作用与癌基因 转导性逆转录病毒：逆转录病毒诱导肿瘤形成和细胞转化同癌基因有关，有些逆转录病毒基因组携带有细胞来源的癌基因，这类病毒又称为转导性逆转录病毒，其携带的癌基因称为病毒癌基因或转导癌基因。 转导性逆转录病毒多为缺损性转化病毒，它们在细胞内只有在辅助病毒的携助下，才能进行复制。但是这些病毒一旦感染成功，往往诱发宿主形成肿瘤的时间短，转化效率高。故逆转录病毒又称为急性转化病毒。 顺式激活逆转录病毒：一些逆转录病毒的基因组并不携带有癌基因，但通过其原病毒DNA插入在细胞癌基因附近，可以激活癌基因表达，所有的顺式激活逆转录病毒都包含完整的病毒基因组，病毒在宿主细胞内复制并不需要辅助病毒的帮助。由于这类病毒是以原病毒DNA的形式整合到细胞基因组的原癌基因附近，并经过顺式激活细胞癌基因表达而诱发细胞的癌变的，因此它们的致癌或转化作用的速度比较缓慢，潜伏期一般需要数周或数月的时间。利用顺式激活逆转录病毒感染培养细胞一般不会使细胞发生转化。 1、病毒癌基因及其致癌机制 禽转导性逆转录病毒所携带的癌基因 哺乳动物转导性逆转录病毒所携带的癌基因 1、病毒癌基因及其致癌机制 核内转录调节因子 myb,myb-et等 myb家族 细胞骨架蛋白类 erb-A,erb-B,fms,mas,trk等 erb家族 p28，与PDGF－β同源 sis sis家族 DNA结合蛋白 c-myc,l-myc,m-myc,fas,myb myc家族 为21kD的小G蛋白，即p21 H-ras,K-ras及N-ras ras家族 多具有酪氨酸蛋白激酶活性并与胞膜结合，多有同源性 abl,fes,fgr,fps,fym,kek,lck,yes,lyn,ros,src,tkl src家族 表达产物及功能 癌基因 类别 癌基因产物的作用：按产物功能分6类? ??生长因子：?sis家族，fgf家族、hst、int-1? ??生长因子受体：yes、fgr、neu，erbB?、kit、met，ros，trk，fms等。 ??酪氨酸蛋白激酶：如src家族：src，syn，lyn，slk、sea、abl，ros，yes，fes，ret等。? ??丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶：如raf，raf-1，mos，pim-1。? ??细胞周期蛋白G蛋白：如ras家族，gsp、gip和bcl-2等。 ??转录因子：如myc家族，fos家族，Jun家族，ets家族，rel，erb?A(类固醇激素受体)。 人类肿瘤的代表性癌基因及其分类 （1）src与abl癌基因 RSV基因含有一个src基因可持续复制出病毒粒子 常见的癌基因家族之一只有sis一个成员，编码P28，与人血小板生长源 因子结构相似。人的c-sis位于22号染色体，编码产物P28sis氨基酸顺序 与PDGF（血小板生长因子）的B链相似，P28sisBB二聚体化，就有刺激 生长活性（它结合并激活纤维母细胞PDGF受体，刺激DNA合成） （PDGF是杂二聚体，也有A-A/B-B同源而具体）单抗可以封闭PDGF， P28sisD’NA合成刺激生长活性。 Ras蛋白的致癌作用与其基因突变，特别是与密码子12、13、61位上 的点突变有关。这是因为密码子12、13、61位突变的ras基因编码的 蛋白产物失去了与GAP蛋白结合的能力，结果突变的Ras蛋白只能持续 地结合GTP，并且使Ras蛋白保持高活性。事实上，在一些逆转录病毒 基因组所携带的ras基因中，也存在有相同或相似的突变，因此突变的 c-ras或v-ras编码的Ras蛋白持续结合GTP，可能是诱导细胞转化和癌 变的重要原因。值得指出的是，正常细胞基因c-ras高水平表达也能够 引起细胞癌变，这一点与c-src基因是完全不同的。一些插入有完整的 c-ras基因的逆转录病毒载体能够转化培养细胞，并使动物产生肿瘤。 （5）myc癌基因及其核癌基因家族 myc及其核癌基因家族的蛋白产物均匀分布在细胞核内，