药物化学-镇静催眠药精要.ppt

镇静催眠药 sedative-hypnotics 镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入近似睡眠状态的药物。 两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 简 介 分 类 苯并二氮?类：地西泮，奥沙西泮，等 巴比妥类（自学）：苯巴比妥，硫喷妥钠，等 非苯二氮氮?类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等 一、苯并二氮?类药物 结构特点： 苯二氮?体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 作用机制： 当苯二氮?类药物占据苯二氮?受体时，则GABA就更易打开Cl-通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。 中枢神经抑制性递质?－氨基丁酸（GABA）作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放频率增高， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制 苯二氮卓受体与GABA受体复合 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。 代表药物： 地西泮－偶然获得的创新药物 苯并庚氧二嗪 喹唑啉N-氧化物 氯氮?（氯眠宁） 地西泮 diazepam （Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物） 第一个苯并二氮卓类药物是偶然发现的，原计划合成苯并庚氧二嗪，得到的化合物没有安定活性，于是中止了此项目，两年后清理仪器时，发现烧瓶中的结晶，于是将其送去作药理试验，意外发现有明显的安定作用，再进一步根据反应条件推导其结构。 地西泮的水解特点： 1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； 4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。 地西泮的体内代谢过程 C-3位羟基化生成temazepam； N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam； temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。 奥沙西泮oxazepam 替马西泮temazepam 地西泮diazepam 去甲地西泮 地西泮的合成 地西泮 其他本类药物 氟西泮(flurazepam) 劳拉西泮(lorazepam) 硝西泮(nitrazepam) 氟硝西泮(flunitrazepam) 溴替唑仑（brotizolam） 三唑仑（triazolam） 艾司唑仑（estazolam） 阿普唑仑（alprazolam） 构效关系 以长链烃基取代,可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。 七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。 4，5双键被饱和或骈入四氢恶唑环，增加镇静和抗抑郁作用。 5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。 7-位引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环（左环）被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。 二、巴比妥类药物（自学） 结构特点： 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代 二、巴比妥类药物 临床常用巴比妥类镇静催眠药物： barbital phenobarbital amobarbital cyclobarbital secobarbital pentobarbital hexobarbital thiopental sodium 二、巴比妥类药物 理化性质： 巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡 巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺 二、巴比妥类药物 理化性质： 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。 二、巴比妥类药物 理化性质： 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。 为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须