复发、难治性多发性骨髓瘤的治疗策略.docVIP

复发、难治性多发性骨髓瘤的治疗策略 白血病.淋巴瘤?2013-12-30?发表评论?分享(MM)是不可治愈的恶性浆细胞疾病。虽然靶向治疗及干细胞移植的广泛应用，显著提高了MM完全缓解(CR)率及延长了总生存期，但MM治疗效果难以长期维持。 ?初治MM患者即使经过有效的化疗和干细胞移植，仍会复发，并最终进入难治阶段。复发、难治MM治疗缓解率低，中位生存期短，严重危害了患者的健康。如何为复发、难治MM患者选择合适的治疗方案仍然是一大难题。现就复发、难治MM诊疗过程中相关的要点进行阐述。 ?1?复发、难治MM的定义及产生机制 ?复发、难治MM可分为3类：(1)复发性MH是指接受一次及一次以上治疗后出现病情进展，需要进行挽救性治疗的患者；(2)复发且难治性MM是指对挽救性治疗无反应，或在接受末次治疗达微小缓解(minor response，MR)后，60 d内出现疾病进展的患者；(3)原发难治性MM是指对初始治疗无反应或反应差的患者。其中复发性MM患者最为常见。 ?目前研究显示，残留的骨髓瘤干细胞是MH复发的根源，而其生物学改变以及耐药克隆的增加是MM耐药的主要原因。同时药物转运障碍、骨髓微环境和克隆性浆细胞相互作用、细胞黏附等因素也在MM耐药中发挥重要作用。 ?因此，复发、难治MM的治疗关键在于尽可能清除骨髓瘤干细胞，干扰骨髓瘤细胞和骨髓微环境之间的相互作用，从而延缓疾病复发，克服MM的耐药性。 ?2?决定复发、难治MM治疗方案选择的相关因素 ?为复发、难治MM患者选择适合的治疗时机、制定合理的治疗方案、平衡疗效和毒副作用是至关重要的。患者情况与疾病特点都应予以充分考虑。 ?疾病特点包括既往治疗的缓解程度及缓解持续时间、疾病的侵袭性、细胞遗传学异常。患者情况包括既往治疗相关的不良反应、患者的年龄、体力状态、是否有合并疾病。 ?大体上来讲，可将患者分为高危和标危两类。高危MM患者病情具有侵袭性，如存在广泛的骨病变、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、血β2-微球蛋白水平升高、血清蛋白水平下降、细胞遗传学异常，既往治疗效果持续时间短，目前治疗效果不佳。 ?对于高危患者，化疗缓解率低，推荐采用3～4种药物进行联合治疗。对于标危患者，推荐选用l～2种未使用或有效的药物治疗。 ?2．1?治疗的目标 ?目前公认CR是非移植患者良好预后的预测因子。生命质量(quality of life，QoL)是决定治疗强度及目标的关键因素。对于一般状态好、能耐受强烈治疗的患者，推荐通过大剂量化疗、放疗以及干细胞移植等，达到最大程度的缓解，以获得长期生存。 ?而对于一般情况差、不能耐受强烈治疗的患者，通过姑息治疗控制疾病进展、改善QOL、延长生存期是主要的治疗目标。 ?2．2?治疗的时机 ?对于复发时开始治疗的时机，目前指南多推荐应在临床复发，而不是生化复发时开始。所谓生化复发是指可检测的生化指标增高但没有临床症状，具体是至少满足以下一项：确认血或尿中M蛋白再次出现；与基线值相比，血M蛋白升高≥25%且绝对值≥5 g/L；24 h尿M蛋白量增加25%且绝对值增高≥200 mg；如血、尿M蛋白不可测定，血游离轻链(free light chains,FLC)之差升高25%且绝对值1 0mg/dl。 ?而临床复发则是指出现肿瘤负荷增加及终末器官功能不全，如出现新的浆细胞瘤或骨质破坏区，或原有浆细胞瘤或骨质损害增加(长径×宽径≥50%，绝对值增加≥1 cm)，高钙血症11．5 mq/d](2．875 mmol/L)，血红蛋白降低≥20 g/L，血肌酐≥1 77?μmol/L。 ?如果患者副蛋白包括血、尿M蛋白或FLC倍增时间2个月，即使没有出现临床症状，也需要开始治、疗。 ?2．3?细胞遗传学因素 ?MM具有显著的遗传异质性，生存期从几个月到十几年不等。肿瘤的个体化治疗是目前国际发展的趋势。根据细胞遗传学检查将MM分为高危、中危和标危3组。 ?具有超二倍体和t(1 1；1 4)的患者为标危组，对常规化疗较敏感；而存在亚二倍体、t(4；l4)、del(1 7)、del(13)的患者为高危组，对常规化疗疗效较差；其余为中危组。 ?临床研究显示硼替佐米可以克服t(4；14)和l3q14缺失对预后的不良影响；以来那度胺为基础的治疗能有效改善del(17)患者的预后。这些数据令人鼓舞，因此201 2年美国血液学会(ASH)年会中推荐以硼替佐米为主的3药联合(硼替佐米+地塞米松+来那度胺或苯达莫司汀)治疗复发、难治MM。 ?2．4?治疗的顺序 ?目前关于复发、难治MM最佳的治疗顺序没有统一的结论。选择治疗方案时，复发的时问是重要的考察指标。美国国家综合癌症协作网络(NCCN)指南推荐，当治疗缓解时间长，为6个月至1年时，提示对原方案敏感，复发时可考虑重复之前的治疗。 ?当缓解周期短，6