拮抗剂与内源性阿片肽.docVIP

拮抗剂 拮抗简单说就是抵抗的意思，拮抗剂不是单一的药品名称，它前面还应该有别的前缀词语。比如说高血压药物里有一种叫“钙拮抗剂”，硝苯地平就是这类里的。它的作用就是抵抗钙过多的进入细胞，从而起到降压作用。 拮抗剂与激动剂相对,与受体结合后,不能诱导产生生物活性变化的构象变化.而激动剂是能够诱导受体构象变化而引起生物活性. 拮抗剂是指与受体只有较强的亲和力，而无内在活性的药物，故不产生效应，但能阻断激动药与受体结合，因而对抗或取消激动药的作用。存在于体内的具有阿片样作用的多肽物质，1970年代初期才发现。1974年，英国人从猪脑组织中分离得到两种5肽,用生物学分析法证明这两种小分子肽具有和吗啡相似的生物效应，这种效应可以被纳络酮逆转，于是命名为脑啡肽，意思是脑内的吗啡肽，又称内源性阿片样肽，简称EOP。 目前已知的EOP,大致分为三类:脑啡肽。包括甲啡肽和亮啡肽。内啡肽。研究证明,β促脂素(β-LPH)的第61～91位是一个独立的多肽,具有比甲啡肽强得多的阿片样生物活性，这个31个氨基酸的多肽就是β-内啡肽(β-EP)。强啡肽和新啡肽。分别为13肽和15肽,它们氨基端的头5个氨基酸和亮啡肽完全一致。强啡肽是目前已知的活力最强的EOP,它的生物活性比亮啡肽大700倍。 脑啡肽在体内分布很广,以神经系统为主,肾上腺髓质、胃肠道及胰腺等也有分布。在中枢神经系统，以纹状体、下丘脑和缰核的含量最高，尤其是纹状体的苍白球、下丘脑的视前区，那里有很多生成脑啡肽的神经细胞，这些神经细胞周围的神经纤维中亦含很高浓度的脑啡肽。浓度稍低的是中央导水管旁灰质和脑干，那里也有分泌细胞。大脑皮质、小脑的广泛区域脑啡肽的含量较低，那里主要存在着含脑啡肽的神经纤维。脊髓胶质、交感神经节细胞、胃肠道粘膜下的神经细胞以及肾上腺髓质细胞也可以合成脑啡肽。脑啡肽的生成与很多多肽激素相似，先合成一个大分子的前体分子，经蛋白酶的作用逐步成熟，生成有生物活性的脑啡肽。脑啡肽的生成特点是一分子的前体中常含有几分子的甲啡肽和亮啡肽。内啡肽的分布没有脑啡肽那样广。主要分布在垂体前叶、中叶以及下丘脑的弓状核细胞。弓状核神经细胞发出的神经纤维可以伸展到下丘脑的其他部分、丘脑、前连合附近等。内啡肽和脑啡肽来自不同的前体。内啡肽是和促肾上腺皮质激素(ACTH)一起生成的。它们由相同的细胞生成，来自同一前体分子。包含内啡肽、促黑素(MSH)和ACTH的结构，所以命名为 pro-opio-melano-cortin,简称POMC，意思是内啡肽、促黑素(MSH)和ACTH的共同前身物。 强啡肽类在垂体后叶和黑质中的浓度最高，它们的生物合成方式尚无详细研究。 内源性阿片肽的作用是通过和靶细胞膜上的阿片受体结合后产生的。阿片受体有多种亚型。最初有人提出有三种，后来有人提出至少有五种：μ-，δ-，κ-，ε-，σ-。阿片受体激动剂，包括外源的阿片生物碱和内源性阿片肽，可以与一种或一种以上的阿片受体结合;阿片受体拮抗剂纳络酮对μ-受体很起作用，小剂量纳络酮就可以逆转μ-受体和阿片配基的作用,对δ-和κ-受体相对起作用，要在很高浓度时纳络酮才能抑制κ-和δ-受体和配基的结合。测定阿片类物质药理作用的经典方法有两种：豚鼠十二指肠法 (GPI)及小白鼠附睾法(MVD)。GPI法测定的主要是μ-受体，它对吗啡特别敏感。MVD中的优势受体是δ-受体,它对吗啡相对不敏感，对脑啡肽，尤其是亮啡肽敏感。两法对β-内啡肽的敏感性相似,所以有人认为 β-内啡肽的特异受体可能是μ-受体和δ-受体的复合。此外,有人还发现在大鼠附睾中含有对β-内啡肽有特殊亲和力的受体，称ε-受体。κ-受体对强啡肽敏感，后者是κ-受体强有力的激动剂。σ-受体还未发现和何种内源性阿片肽有关。 外周血及脑脊液中的阿片肽　主要有两种： β- 内啡肽　用特异和灵敏度高的放射免疫测定法，可以检测到血浆中存在β-内啡肽，而且β-内啡肽的水平与它的相关肽ACTH、β-LPH、N-POMC的水平是平行的，同样存在着昼夜节律性变化；低血糖、静脉注射ACTH的释放激素(CRH)可以使β-EP和ACTH等同步地升高；地塞米松或其他糖皮质激素可以抑制β－EP的分泌。在那些血浆ACTH浓度明显升高的疾病，如艾迪生氏病、纳尔逊氏综合征,β-EP水平也相应地升高。如果切除垂体，血浆中的β－EP就无法测得，证明血中β－EP是来自垂体。脑脊液中亦存在β-EP的免疫活性,但在垂体全切除后或垂体功能低下者,脑脊液中的β-EP水平仍和垂体功能正常者相似,说明脑脊液中的β-EP主要来自下丘脑的弓状核而不是垂体。 脑啡肽　应用灵敏的放免测定法，人血浆中甲啡肽的免疫活性物质可检测到。甲啡肽水平与 β-EP水平是不平行的,它不具备β-EP水平的变化特点。血液中的甲啡肽来源于肾上腺髓质、胃肠道、交