第二混悬剂精要.ppt

第九节 混悬剂 1.概念： 混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。 粒度0.5-10?m 分散介质多为水，也可用植物油等。 非均相分散体系 热力学不稳定 2.制成混悬剂的条件 1）难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时； 2）药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂 形式应用 3）两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出 固体药物 4）为了使药物产生缓释作用等，都可设计成 混悬剂时 为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成 混悬剂。 3.混悬剂的质量要求 药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求； 混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求； 微粒大小均匀，在贮存过程中不变化； 粒子的沉降速度慢，沉降物分散； 有一定的粘度； 外用易涂布。 大多数混悬剂为液体制剂，但1995版中国药典开始 收载有干混悬剂，是按混悬剂的要求将药物制成粉 末状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成混悬 剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问 题。  4.混悬剂的吸收 影响混悬剂中药物的吸收的因素： 1）粒子大小 2）晶型 3）附加剂 4）粘度 5）各组分间的相互作用 二、混悬剂的物理稳定性 （一）粒子沉降 Stocks定律： V = 2 r2(? 1- ? 2)g / 9? 为增加混悬剂的稳定性： 减小微粒半径 增大分散介质的粘度 降低微粒与分散介质之间的密度差 加入助悬剂： ? ?， (? 1- ? 2) ? 亲水性? （二）微粒的荷电和水化 1.带电性 混悬剂中的微粒可因本身解离或吸附分散 介质中的离子而带电，具有双电层结构， 即有ζ-电位。 2.水化膜 混悬剂中的微粒由于带电荷，可吸附溶剂 中的水分子在其周围形成水化膜。 (三)絮凝与反絮凝 混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，微粒具有很高的表面自由能，这种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势，表面自由能的改变可用下式表示： ΔG =δS·L·ΔA 式中，ΔG----表面自由能的改变值； ΔA----微粒总表面积的改变值； δS·L----固液界面张力。 对于一定的混悬剂δS·L+是一定，只有降低ΔA来降低微粒的表面自由能ΔG，就意味着微粒间要有一定的聚集，故混悬剂属于热力学不稳定体系。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质，使ζ-电位降低，以减小微粒间的电荷的排斥力。ζ-电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。 3.1絮凝 在混悬剂中加入一定量的电解质后，可降低混悬剂的ζ电位。ζ电位降至20~25mV范围内，微粒会形成疏松的絮状聚集体的过程称为絮凝(flocculation)，加入的电解质称为絮凝剂。 3.2反絮凝 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。 反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。 (四)结晶的增长与晶型的转变 4.1结晶的增长 4.1.1增长的原因 混悬剂在放置过程中，微粒的大小与数量在不断变化，即小的微粒数目不断减少，大的微粒不断增大，使微粒的沉降速度加快，结果必然影响混悬剂的稳定性。 4.1.2减少增长的方法 尽可能的使混悬剂的微粒大小保持一致， 避免小微粒不断溶解与大微粒不断长大，使沉降 速度变慢，同时加入抑制剂阻止结晶的溶解和生 长。 自然界中许多有机药物存在多晶型，但只有一种晶型最稳定，而其他亚稳定型都会在一定时间转化为稳定型。多晶型药物制备混悬剂时，由于外界因素影响，特别是温度的变化，可加速晶型之间的转化。 如由溶解度大的亚稳定型转化成溶解度较小的稳定型，导致混悬剂中析出大颗粒沉淀，并可能降低疗效。 防止转型的措施： 向混悬剂中加入适量的亲水胶（如阿拉伯胶、甲基纤维素等）或表面活性剂（如聚山梨酯80等），能够延缓或防止微粒增大，防止结晶转型。 (五)分散相的浓度、温度 同一分散介质中，浓度?，稳定性? 温度---溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状结构等。 三、混悬剂的稳定剂 （一）助悬剂 （二）润湿剂 （三）絮凝剂、反絮凝剂 （一）助悬剂 1.概念： 指能增加混悬剂中分散介质的粘度，从而降低 微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的添加剂。 Stock’s公式的? ?， (? 1- ? 2) ? ， 微粒的亲水性---防止结晶转型 2.分类 1）低分子助悬剂： 甘油：多用于外用制剂 糖浆：用于内服，兼有矫味作用 2）高分子助悬剂 ：分天然的和合成的两类