第九线粒体遗传病精要.ppt

医学生物学与遗传学教研室 陈绍坤 luyicsk@163.com 家系调查： 第一节 线粒体基因组 mtDNA结构紧凑，利用率高。 除与mtDNA复制及转录有关的D环区外，无内含子； 缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾； 间隔区少，部分基因可出现重叠； 两条链都有编码功能。 （一）半自主性 线粒体虽具有自己的遗传体系，但其功能又受到核DNA的影响。 （二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同 （三）mtDNA为母系遗传 母系遗传（maternal inheritance）：指母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 （四）同质性与异质性 同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。 异质性（heteroplasmy）：同一组织或细胞中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。 （四）同质性与异质性 同质性（homoplasmy） 异质性（heteroplasmy） 表现为：①不同的个体、组织、细胞、线粒体内有不同的mtDNA拷贝；②同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。 不同组织异质性不同。 mtDNA编码区和非编码区均可存在异质性。 （五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈（genetic bottle-neck）。 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。 （六）mtDNA具阈值效应的特性 mtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生。 突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 （六）mtDNA具阈值效应的特性 阈值效应的影响因素： mtDNA突变率、突变类型 特定细胞或组织对能量的依赖程度 脑＞骨骼肌＞心＞胰腺＞肾＞肝 组织细胞老化程度 同一组织的不同功能状态 （七）mtDNA的突变率极高 mtDNA的突变率比核DNA高10～20倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列。 突变率高的原因？ （七）mtDNA的突变率极高 mtDNA的突变率比核DNA高10～20倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列。 这种多态性提供了很好的遗传标记，适用于生物进化，种族迁移，亲缘关系鉴定。 （七）mtDNA的突变率极高 原因： ① mtDNA的特殊结构： 缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 ② 独特的复制方式：“D-环”复制。 ③ 处于高度氧化性的环境： mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。 第二节 线粒体基因组突变与疾病 【广义】线粒体遗传病：是指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。 【狭义】线粒体遗传病：是指由mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾病。 通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。 （一）点突变 已知的由mtDNA突变所引起的疾病中，2/3的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA或rRNA基因。 （二）大片段重组 包括缺失和重复，以缺失较为常见。大片段的缺失往往涉及多个基因，导致线粒体氧化磷酸化功能严重下降。 （三）mtDNA拷贝数量变化 mtDNA拷贝数量变化通常为拷贝数量减少。这种突变较少。 是一组多系统疾病。 临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。 病变以中枢神经系统为主→称为线粒体脑病； 病变以骨骼肌为主→称为线粒体肌病 病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌→线粒体脑肌病。 线粒体疾病通常累及多个系统，表现型有高度差异 （一）Leber遗传性视神经病 （二）线粒体脑肌病 （三）线粒体心肌病 （四）帕金森病 （五）糖尿病 （一）Leber遗传性视神经病（LHON） 1871年由德国眼科医师Leber首次报道。该病是人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。 男女发病比例为4:1。 患者多在18～20岁发病。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可