质量源于设计(QbD)在药物制剂工艺研发中的应用—兰索拉唑肠溶微丸处方优化研究要点分析.docx

 PAGE 7 摘 要 兰索拉唑是一种结构属苯并咪唑类抗溃疡药物，在水和酸中溶解稳定性差， 且遇酸、光均要降解。市售国产兰索拉唑存在产品不稳定，释放速率改变等问题， 本论文的目的是开发一个稳定的兰索拉唑肠溶微丸处方。该处方基于科学的理论 基础，按照质量源于设计的原理进行设计和优化，含有 4 层包衣，由内到外为： 载药层、隔离衣Ⅰ（碱性）、隔离衣Ⅱ、肠溶衣。经过长期稳定性考察试验，产品 酸降解率、体外释放度与原研药相比质量一致。 流化床底喷法是一种常用的制备微丸及包衣技术。本论文对影响微丸质量的 因素：药液处方配比，包衣溶液固含量，每一层包衣增重等进行了系统的考察。 载药层中加入碱化剂对微丸有稳定作用，从 Na2CO3、MgO、MgCO3 和 Na2HPO4 中筛选了碱化剂种类，同时考察 Na2CO3 加入量，明确 Na2CO3 是影响质量的关键 属性。采用 DOE 的方法，以产品稳定性和包衣质量为依据，优化隔离层Ⅰ处方中 HPMC、碱化剂和增塑剂的配比。试验表明，HPMC：NaCO3：DES 为 10：8：3 为最优的处方配比，隔离层Ⅰ增重 35%以上能够使产品有较好的稳定性。在隔离 层Ⅱ中，以体外释放度考察了 HPMC 的增重范围，15~25%的增重能够保证微丸 的抗酸性能。选用 Eudragit L30D-55 作为肠溶层包衣材料，在单因素考察的基础 上对 3 种增塑剂 TEC，DES 和 DBP 进行了筛选，加入 TEC 制备的包衣溶液具有 良好的分散性和包衣效果。肠溶层增重在 30~35%之间，与原研药体外释放曲线相 比，相似因子大于 50。基于本论文的研究，筛选优化的处方可以用于商业化生产。 以确定的处方制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊，模拟市售包装在 40℃/RH75 的条 件下进行长期稳定性试验。对产品外观、酸降解率、释放度和有关物进行了 6 个 月的考察，并且与原研药进行了质量对比研究。结果表明，开发的兰索拉唑肠溶 微丸胶囊显示了良好耐酸性能，与原研药有一致的释放行为，与目前市场上销售 的国产兰索拉唑仿制药相比，提高了稳定性，适宜商业化生产，达到了本论文研 究目的。 关键词：兰索拉唑；肠溶微丸；流化床包衣；稳定性；胶囊 Product Development Using Quality by Design Approach Formulation Development and Optimization of Lansoprazole Enteric Coated Pellets Lifang Wang (International Pharmaceutical Engineering Management) Directed by Dr. Yuqun Zheng Abstract Lansoprazole is one of the important antiulcer drugs containing functional group of benzimidazole. Lansoprazole is unstable in water or acidic solution and would be degraded under acid condition or when exposed to light. Many quality issues have been found in domestic lansoprazole drug product, including product instability, change in dissolution rate etc. In this thesis, the aim is to develop a stable product for lansoprazole. A capsule formulation containing lansoprazole enteric coated pellets is proposed for the purpose based on scientific rationales. The pellets with four coatings, i.e., drug loading layer, isolation coating layer I (alkaline), isolation coating layer II and enteric coating layer were designed and optimized according to quality-by-design approach. The quality of capsules should be comparable to t