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20141105-15 DNA损伤与修复-甲.ppt

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1. 碱基切除修复(base excision repair) ① 识别水解:DNA糖基化酶特异性识别DNA链中已受损的碱基并将其水解去除,产生一个无碱基位点; ② 切除:在此位点的5?端,无碱基位点核酸内切酶将DNA链的磷酸二酯键切开,去除剩余的磷酸核糖部分; ③ 合成:DNA聚合酶在缺口处以另一条链为模板修补合成互补序列; ④ 连接:由DNA连接酶将切口重新连接,使DNA恢复正常结构 二、切除修复是最普遍的DNA损伤修复方式 2. 核苷酸切除修复(nucleotide excision repair) ① 首先,由一个酶系统识别DNA损伤部位; ② 其次,在损伤两侧切开DNA链,去除两个切口之间的一段受损的寡核苷酸; ③ 再次,在DNA聚合酶作用下,以另一条链为模板,合成一段新的DNA,填补缺损区; ④ 最后由连接酶连接,完成损伤修复。 切尔诺贝利核电站位于乌克兰北部,它是原苏联时期在乌克兰境内修建的第一座核电站,切尔诺贝利曾经被认为是最安全、最可靠的核电站。1986年爆炸。核电站的第4号核反应堆在进行半烘烤实验中突然失火,引起爆炸,其辐射量相当于500颗美国投在日本的原子弹(1945)。爆炸使机组被完全损坏,8吨多强辐射物质泄露,尘埃随风飘散,致使俄罗斯、白俄罗斯和乌克兰许多地区遭到核辐射的污染。 2011年日本311海啸 汽车尾气,工业尾气,苏丹红,可乐,苯,甲醛。 国人的化学知识都是在食品事故中见长。 《纽约时报》My Medical Choice Angelina Jolie BRCA基因参与DNA损伤修复的启动和细胞周期的调控,在70%的家族乳腺癌和卵巢癌病例中发生突变而失活。 DNA损伤与修复 DNA Damage and Repair 第十五章 各种体内外因素所导致的DNA组成与结构的变化称为DNA损伤(DNA damage) 其一,DNA的结构发生永久性改变,即突变 其二,导致DNA失去作为复制和/或转录的模板的功能 DNA损伤的后果: 生物多样性依赖于: DNA突变 DNA修复 平衡 一、多种因素通过不同机制导致DNA损伤 (一)体内因素 1. DNA复制错误 2. DNA自身的不稳定性 3. 机体代谢过程中产生的活性氧 第一节 DNA损伤 DNA Damage 1. DNA复制错误: 在DNA复制过程中,碱基的异构互变、4种dNTP之间浓度的不平衡等均可能引起碱基的错配 DNA复制的错配率约1/1010 复制错误还表现为片段的缺失或插入。特别是DNA上的短片段重复序列,在真核细胞染色体上广泛分布,导致DNA复制系统工作时可能出现“打滑”现象,使得新生成的DNA上的重复序列拷贝数发生变化。 1. DNA复制错误: 2. DNA自身的不稳定性 : DNA结构自身的不稳定性是DNA自发性损伤中最频繁和最重要的因素。 当DNA受热或所处环境的pH值发生改变时, DNA分子上连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解,导致碱基的丢失或脱落,其中以脱嘌呤最为普遍。 含有氨基的碱基还可能自发脱氨基反应,转变为另一种碱基,即碱基的转变,如C转变为U,A转变为I(次黄嘌呤)等。 IMP AMP 3. 体内代谢过程产生的活性氧: 活性氧指反应活性很高的含氧自由基和H2O2,不少含氧自由基可在细胞正常代谢过程中生成。含氧自由基可造成碱基的氧化,如7, 8-二氢-8-氧鸟嘌呤(7, 8-oxoG, GO)就是一种氧化碱基,可与C或A配对,造成G-C → T-A的颠换,DNA pol I和DNA pol II的校正活性不能校正其错配,故这种损伤可以积累。 (二)体外因素 1. 物理因素 2. 化学因素 3. 生物因素 1. 物理因素:非电离辐射--紫外线(ultra violet, UV) DNA分子容易吸收波长在260nm左右的紫外线(UV),大剂量的UV照射,可以使DNA分子一条链上相邻的两个嘧啶共价结合,形成环丁烷嘧啶二聚体。相邻的两个T或两个C,以及C和T之间均可形成嘧啶二聚体,但最易形成的是T-T二聚体和6-4光产物。 1. 物理因素:电离辐射--各种射线 电离辐射如X射线和γ射线等,可以引起DNA的直接损伤和间接损伤。 DNA链的断裂会随着照射剂量的增大而加剧。若DNA双链中只有一条链断裂,称为单链断裂,若两条链在同一处或紧密相邻处同时断裂,则为双链断裂。 切尔诺贝利核电站 日本福岛核电站 2. 化学因素: 自由基导致的DNA损伤 碱基类似物导致的DNA损伤 碱基修饰剂、烷化剂导致的DNA损伤 2. 化学因素: 嵌入性染料如溴化乙锭、GoldView 等可插入到DNA分子碱基对之间,故称为嵌入染料(intercalated dye)。这些扁平分

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