冷球蛋白血症的肾脏损害讲义.doc

冷球蛋白血症的肾脏损害 冷球蛋白是一种含有类风湿因子（RF）和单克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴细胞增殖所致，在低温时沉淀的免疫复合物，冷球蛋白血症是由于冷球蛋白沉积于血管内皮，导致皮肤、肾脏、周围神经等病变，产生皮肤血管炎、肾小球肾炎和神经系统症状等主要累及中小动脉的系统性血管炎。冷球蛋白血症导致的肾脏损害常见的是膜增生性肾小球肾炎（MPGN）［1］.多种疾病如淋巴组织增生性疾病、感染和自身免疫疾病等可以出现冷球蛋白血症，丙型肝炎病毒（HCV）感染是导致混合性冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia, MC）的常见原因，既往对HCV感染相关的MC主要是清除病毒血症，近年的研究表明针对B细胞的治疗也是有效手段之一。尽管HCV感染导致冷球蛋白形成和肾脏损害的机制仍然不明确，但近年来的研究有了长足的进步，本文着重综述HCV感染相关冷球蛋白血症及其肾脏损害的发生机制及治疗的研究进展。 冷球蛋白的性质及分类 冷球蛋白是在低温（0~4℃）沉淀，复温至37℃时再溶解的免疫球蛋白或免疫复合物，检测时在37℃取20ml血样在4℃低温放置7d，通过冷沉比容方法测定离心沉淀物量，通过免疫固定电泳分型，根据免疫化学成分冷球蛋白分为三型：Ⅰ型是单克隆冷球蛋白，Ⅱ型和Ⅲ型是混合性冷球蛋白（表1）。血清中Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白的含量高，常大于5mg∕ml, Ⅲ型冷球蛋白的含量较低，常小于1 mg∕ml。应用敏感的免疫印迹或聚丙烯酰胺凝胶电泳法，可以检测出部分Ⅱ型冷球蛋白含有特殊的寡克隆IgM或多克隆和单克隆混合IgM［2］，称为Ⅱ-Ⅲ型混合性冷球蛋白，为Ⅲ型与Ⅱ型冷球蛋白的中间状态。MC患者的肝脏和骨髓中增殖的寡克隆B细胞中可检测出这型冷球蛋白［2］。其中2∕3的Ⅱ型或Ⅱ-Ⅲ或MC的RF为单克隆IgM-RF。小鼠的冷球蛋白主要是IgC3型［3］，部分原因是由于可变区存在阳离子残基，IgC3的清除，抑制其产生冷沉淀［4、5］.虽然人类Ⅰ型冷球蛋白血症和HCV相关MC也以IgC3型占相对优势［6］，但影响人类冷球蛋白形成的结构特征仍不清楚。 表1冷球蛋白血症的分类及病因 类型 组成 发病率 病因 Ⅰ型 单克隆IgG、IgA,IgM 10%~15% 多发性骨髓瘤、华氏巨球 白血病（慢淋）、非何杰金淋巴瘤等淋巴增生性疾病 Ⅱ型 单克隆IgM-RF （或IgG,IgA） 感染（主要是HCV感染）， 与多克隆Ig（主要是IgG）结合 自身免疫或淋巴增生性 （混合性） (或IgC、IgA) 疾病，“原发性”少见 Ⅱ-Ⅲ型 寡克隆IgM-RF或多克隆 （混合性） 和单克隆混合的IgM Ⅲ型 多克隆Ig与多克隆Ig-RF 30%~40% 感染（主要是HCV感染） （混合性） （主要是IgM）结合 自身免疫性疾病多见，“原 发性”少见 冷球蛋白血症的病因及发生机制 冷球蛋白血症主要见于三类疾病（表1）：（1）肿瘤，如多发性骨髓瘤，华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、非何杰金淋巴瘤，产生单克隆冷球蛋白；（2）自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征和其它自身免疫性疾病；（3）包括病毒（如HBV、HCV 、EB病毒，柯萨奇B病毒和HIV）、细菌（如链球菌、梅毒螺旋体、结核分枝杆菌）和寄生虫（如克氏锥虫、疟原虫）［7、8］，以HCV感染多见，大多数感染产生是一过性的RF，可以促进免疫复合物的清除和抗原的呈递。 HCV感染、HCV相关肾损害与冷球蛋白血症 MC与HCV感染密切相关，流行病学研究证实，20%~56%的HCV感染者存在Ⅱ型冷球蛋白血症，约86%的意大利冷球蛋白血症患者体内可检测出HCV-RNA。影响HCV感染者产生冷球蛋白血症的因素包括地理位置［9］（欧洲南部60%的HCV感染者存在冷球蛋白血症），病程（冷球蛋白血症是HCV感染的后期表现。其感染HCV的病程是不伴冷球蛋白血症的2倍）、肝病严重程度（MC者进展至肝硬化的风险是不伴冷球蛋白血症的4.87倍）和冷球蛋白的检测方法。在HCV和HBV感染较低的地区，非HCV或HBV相关的Ⅱ型冷球蛋白血症（即“原发性”冷球蛋白血症）相对多见［10］. HCV相关肾脏损害最常见的是伴MC的MPGN，占80%，其次是不冷球蛋白血症的MPGN。70%~90%伴Ⅱ型MC的MPGN存在HCV感染。约10%~27%冷球蛋白血症