大环内酯类抗生素的非抗菌作用在儿科临.doc

大环内酯类抗生素的非抗菌作用在儿科临床的应用 --------------------------------------------------------------------------------大环内酯类抗生素(macrolides，MA)是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，因分子中含有一个内酯结构的十四、十五或十六元大环而得名。由于其具有较好的抗菌效果，而被广泛地应用于临床各科感染性疾病的治疗，是临床应用最广泛的抗菌药物之一。其第一代为天然品种，如红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等；第二代为半合成品，如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等；第三代为新开发出3位酮基的新14元大环内酯，成为新一代MA亚类即酮内酯抗生素，主要解决MA耐药问题，如泰利霉素、HMR3004等。近年来随在临床用于治疗支气管扩张、哮喘、胃肠动力障碍等非感染性疾病报道的不断增多，MA的非抗菌作用的医学和药学研究也在不断深入，不仅拓宽了MA的应用范围，还为某些难治性疾病提供了新的契机和研究思路。当前MA的临床研究较多，但儿科方面MA非抗菌作用的应用报道较少，现就MA非抗菌作用在儿科临床中的应用研究综述如下。1 抗炎作用1．1 治疗支气管哮喘早在70年代初期，Itkin等[1]在临床观察中发现，红霉素可明显改善无细菌感染的糖皮质激素依赖型哮喘患者的气道功能，缓解咳嗽、咳痰、喘息等症状，并可减轻患者对糖皮质激素的依赖，据此推测红霉素等十四元大环内酯类抗生素可能具有与糖皮质激素相近的作用。1975年Plewig等[2]在KI诱导人体的皮肤炎症的实验中证明，红霉素可明显减轻红斑、脓疱等炎症反应，并首次提出红霉素具有一定的抗炎活性。1982年日本学者Yamamoto等[3]开始使用红霉素治疗弥散性泛细支气管炎(DP，并取得成功。随着红霉素在DPB治疗中的广泛应用，目前DPB患者的年存活率上升至94%。经过长期的临床实践和深入药理研究，人们发现，红霉素及其第二代MA如罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等也有类似的较强的抗炎活性，特别是对DPB和哮喘等呼吸道炎症的治疗效果显著，且这种疗效与红霉素的抗菌活性无关。Kamoi等[4]在1995年给10例住院的哮喘患儿口服罗红霉素，每次150mg，1日1次，共8周，结果醋酸诱发的咳嗽和蒸馏水诱发的支气管收缩均被显著抑制，且全部患儿均未见不良反应。Kohyama等[5]证实红霉素和克拉霉素可抑制嗜酸性粒细胞(EC)释放IL-8，从而阻抑EC在气管内的聚集。Takizawa[6]等发现红霉素、克拉霉素能抑制支气管上皮细胞释放和表达内皮素-1(内皮素-1能强烈收缩支气管、刺激粘液分泌和致粘膜水肿)，从而作为内皮素-1拮抗剂，抑制支气管肺泡中EC的增加，减轻肺组织的炎症反应。近年来，肺炎支原体(简称MP)感染有明显增多和流行的倾向。综合国外报道[7]，每当MP感染流行年度，该地区哮喘发作呈大幅度增加，入院的喘息患儿中MP的感染率更高，说明MP感染与哮喘发作关系密切相关。国内韩忠[8]给哮喘患儿吸入MP抗原时可引起发作，并在喘息发作患儿可检出MP的特异性IgE抗体，可证实这些哮喘病人由IgE介导的变态反应是由MP引起的。罗涛[9]报道咳嗽变异性哮喘(CVA)患儿57例，MP抗体感染率为33.3%。MP作为一种特异性抗原，通过速发型和迟发型变态反应而引起哮喘速发相反应和哮喘迟发相反应，从而造成气道的变态反应性炎症，MA作为支原体感染的首选抗生素，可清除致病菌，减少哮喘发作。以上研究提示，长期MA治疗可通过非特异性抗炎机制、抗支原体感染、抑制气道黏液分泌这三方面的作用减轻哮喘症状和降低气道高反应性，从而为小儿哮喘提供了一种新的防治途径。1．2 治疗小儿支气管扩张症Kho(1998年)将小剂量罗红霉素(100-150mg/d)长期(12周)口服，治疗小儿支气管扩张，有助于降低气道高反应性（BHR），治疗6周痰液性质即见明显改善[10]。国内王伟、徐少华[11]用小剂量红霉素0.125，每日1次口服，治疗17例支气管扩张症患者，平均疗程3.5月，结果使其症状减轻，用药期间急性加重次数减少。Feldman的研究结果表明[10]，罗红霉素、克拉霉素、阿奇素能抑制生物活性磷脂对呼吸道上皮的损伤作用，对油酸注射鼠的肺损伤，红霉素可减轻支气管和肺微血管的通透性。红霉素抑制淋巴细胞的母细胞转化作用强度与氢化可的松相当，同时抑制自身抗体的产生，对免疫反应显示双重的抑制作用。对慢性气道感染可抑制细菌生物被膜主要成份藻酸盐的形成，利于敏感药物有效地渗入细菌内发生杀菌作用。因此红霉素在日本常作为DPB及支气管扩张者的基础治疗药物。小儿支气管扩张症，虽然发生率较低，但治疗较为棘手，MA的使用，将为其提供一个有效的治疗途径。1．3 治疗新生儿乳糜