吡非尼酮_抗纤维化药物_间质性肺炎.docVIP

抗纤维化药物吡非尼酮- 间质性肺癌治疗药 组织损伤往往伴有炎症和修复过程。如损伤较小，修复后可恢复正常的结构和功能；当损伤较大或反复发作时，频繁的修复将导致纤维化或疤痕的形成。纤维化是以大量的成纤维细胞的聚集、细胞外基质的沉积并伴有炎症和损伤所致的组织结构破坏为特征。目前对纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎药物、免疫抑制剂及糖皮质激素等。这些药物不仅不良反应较多，而且疗效不理想。近年来发现吡非尼酮（pirfenidone）具有广谱的抗纤维化作用，且不良反应低，其化学名称为5-甲基-1-苯基-2-吡啶酮，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段。现对其药动学、药理作用、临床试验、作用机制和不良反应进行综述。 1　药动学 ??小鼠静脉注射本品400 mg·kg-1后，药物按二房室模型从血浆中清除，血浆清除率0. lOmL·min-1· g-1，表观分布容积为0.6 mL·g-1，半衰期为8.6 min，静注后毗非尼酮迅速分布于体液中，5 min后组织内药物浓度达峰值，以肝脏、肾脏、肺脏等血流丰富的部位浓度较高，脂肪组织浓度较低；大鼠口服毗非尼酮250～300 mg·kg-1·d-1后的生物利用度为 25.7％，服用14 d后 24 h平均血药浓度为（1.9± 0.1）μg·mL-1;97%的代谢产物从肾脏排泄,24 h排泄量占总排泄量的97%。 2　药理作用及临床试验 ???2.1　抗肺纤维化 ??吡非尼酮可以抑制肺间质胶原的沉积，减轻肺纤维化，改善肺功能。Schelegle等用吡非尼酮饲喂博莱霉素（BL）诱导的叙利亚金黄仓鼠肺纤维化模型，与未用吡非尼酮饲喂的肺纤维化对照组相比，结果显示，吡非尼酮可明显地改善肺纤维化模型动物的肺功能，增加静态肺顺应性、肺总量(TLC)、肺活量、用力肺活量（FVC）、深吸气量、残气量和功能残气量。Iyer等用BL诱导的肺纤维化仓鼠证实吡非尼酮可以抑制纤维化肺组织的脯氨酸羟化酶的活性，减少羟脯氨酸的生成，抑制Ⅰ型、Ⅲ型胶原基因的转录，减少肺胶原的含量。 ??在一项用吡非尼酮治疗特发性肺间质纤维化 (IPF)的前瞻性、开放性的Ⅱ期临床研究中，有54例常规治疗无效或不能耐受、或不愿接受常规治疗者接受了吡非尼酮治疗，从小剂量开始，渐增至40 mg· d-1·kg-1，最大剂量3 600 mg·d-1，定期追踪、随访患者，监测FVC，TLC和一氧化碳肺弥散量（DLco）及血氧饱和度，结果显示患者1年生存率为78％，2年生存率为63%，治疗前不断恶化的肺功能经吡非尼酮治疗后开始稳定，还可使患者的激素和免疫抑制剂的用量逐渐减少，甚至停用。Azuma等用吡非尼酮20～200 mg-d-1·kg-1治疗了72例IPF患者,9 月后，和用安慰剂的35例对照组患者相比，肺活量和血氧饱和度明显增加，IPF病情进展得到控制。 Gahl等用吡非尼酮(800 mg, tid）治疗了11例郝－布二氏综合征（Hemansky-Pudalk syndrome）伴肺纤维化患者，与10例服用安慰剂的对照组相比，结果吡非尼酮可明显延缓FVC, TLC, DLco和第1秒用力呼气量的减退速度，使每年的减退速度降至8%左右。 ??2.2　抗肝纤维化 ??吡非尼酮可抑制肝星形细胞（HSC）胶原的合成，改善肝功能。Garcia等给四氯化碳(CCl4）或胆管结扎诱导的肝硬变雄性Wistar大鼠饲喂吡非尼酮 500 mg·kg-1·d-1，可明显地抑制肝硬化大鼠的工型、Ⅱ型、Ⅳ型胶原mRNA的表达，血中羟脯氨酸水平明显下降，CCl4肝硬化组肝纤维化减轻40%，胆管阻断肝硬化组肝纤维化减轻50%，同时肝功能指标如丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、凝血酶原活动度、胆红素水平明显下降。体外培养的大鼠HSC加入吡非尼酮后，增殖明显受到抑制，吡非尼酮浓度在1μmol·L-1时开始发挥抑制作用，在1 mmol·L-1时抑制作用达到高峰，但并不影响 HSC的活力和凋亡。吡非尼酮明显抑制转化生长因子β（TGF-β）诱导的HSC原胶原α（I）mRNA的表达及工型胶原的合成，当吡非尼酮浓度为1m mol·L-1 时抑制达92%。 ??2.3　抗肾纤维化 ??吡非尼酮可以减轻肾皮质胶原的沉积，改善肾功能。Shimizu等切除大鼠的5/6肾脏制得慢性肾功能衰竭（CRF）模型，饲喂吡非尼酮500 mg·kg-1·d-1，可使残余肾皮质中的Ⅰ型、Ⅳ型胶原 mRNA和羟脯氨酸水平显著下降，肌酐清除率明显上升。体外试验证实吡非尼酮20～200μg·mL-1可以抑制肾成胶原细胞的活化和增殖，并且抑制作用成剂量依赖性。 ??2.4　抗心脏纤维化 ??吡非尼酮可以减轻心脏纤维化，改善心脏的舒张功能。Miric等给链脲菌素-糖尿病大鼠饲喂吡非尼酮，发现吡非尼酮可以降低血