药理学抗动脉粥样硬化药剖析.ppt

Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 动脉粥样硬化的进程 单核细胞 LDL-C 黏附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的 LDL-C 斑块破裂 平滑肌细胞 CRP 斑块不稳定 和血栓形成 氧化 炎症 内皮功能受损 CRP: C反应蛋白 LDL-C: 低密度脂蛋白 内皮功能损伤是动脉粥样硬化的始动因素 单核细胞 巨噬细胞 内皮细胞 自由基 粘附分子 细胞因子 平滑肌细胞 内皮细胞激活 ↑ 通透性 ↑ 粘附性 ↓ 血管舒张 AS易发部位和症状 1．主要易发部位：大型和中型动脉，eg.主动脉，冠状动脉，脑动脉多见。 其次是肢体动脉，肾动脉，肠系膜动脉。 2．症状：主要由管腔狭窄，闭塞，或管壁出血而引起。 动脉粥样硬化最终导致心脑血管疾病 动脉粥样硬化诱发的疾病 例如： 冠状动脉粥样硬化——心绞痛，心肌梗塞 脑动脉粥样硬化——眩晕，头痛，昏厥等 症状，如形成血栓或血管破裂则意识丧失，瘫痪，失语症。 肾动脉粥样硬化——顽固性高血压。 下肢动脉硬化——间隙性跛行，如管腔闭塞了产生坏疽。 复习题 试述他汀类的药理作用和作用机制及应用。 试述贝特类的药理作用和作用机制及应用。 简述调血脂药的分类及代表药。 脂蛋白呈球状，表面覆盖极性分子或亲水基团，如载脂蛋白、磷脂和游离TC的亲水性基团。脂蛋白核心部分：疏水基团和疏水分子。HDL及LDL的疏水核心主要含胆固醇酯（ＣＥ），而CM及VLDL的内核含大量TG及少量（ＣＥ）。 超速离心法 ←乳糜微粒(chylomicron，CM) ←极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein，VLDL) ←低密度脂蛋白 (low density lipoprotein，LDL) ←高密度脂蛋白 (high density lipoprotein，HDL) LP（a）升高：动脉粥样硬化危险因子 LP（a）与LDL类似，由LDL成分和Apo(a)组成，颗粒密度在LDL和HDL之间，1.05～1.10g/ml，Apo(a)和ApoB-100以一个二硫键相结合。 Apo种类：A|、B、C、 D、E Apo A是 HDL-C的主要载脂蛋白. 1）Apo A Ⅰ激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶,识别HDLR； 2）Apo A Ⅱ稳定HDL结构，激活肝脂肪酶，促进HDL成熟及肝脂肪酶逆向转运。 ApoB100 识别LDLR，是 LDL-C的主要载脂蛋白。 家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolemia) 纯合子型家族性高胆固醇血症临床上极其罕见，发生率仅为百万分之一。这类患者由于LDL受体缺乏，出生后不久，血清总胆固醇水平很高，一般在18．l～31.1mmol/L。随年龄的增长，可以在身体的许多部位发生皮肤黄色瘤和肌位黄色瘤。大多数患者在40岁以前就有严重而广泛的动脉粥样硬化，冠状动脉、颈动脉、骼动脉、股动脉等都会受累。 杂合子型家族性高胆固醇血症临床上并不少见（发生率为1/500~1/1,000 ）。这类患者LDL受体数目仅为正常数目的一半，故其血清总胆固醇水平较正常人明显升高，大部分患者血清总胆固醇水平最终可达9．1～12．9mmol/L，伴有皮肤黄色瘤和肌位黄色瘤的发生。患者常常过早发生冠心病，男性患者通常在40～50岁出现冠心病症状，而女性患者则大约比男性迟10年发生。 家族性高胆固醇血症:一罕见的遗传性疾病，有家族性的特征。该病的发病机制是细胞膜表面低密度脂蛋白受体 (LDLR)基因突变，导致LDLR缺如或异常，体内低密度 脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和LDL-C水平升高。过量的LDL-C沉积于吞噬细胞和其它细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致心血管疾病的发生。 * 胆固醇、磷脂及载脂蛋白ApoB-100 * 纯合子型家族性高胆固醇血症临床上极其罕见，发生率仅为百万分之一。这类患者由于LDL受体缺乏，出生后不久，血清总胆固醇水平很高，一般在18．l～31.1毫摩尔／升之间。随年龄的增长，可以在身体的许多部位发生皮肤黄色瘤和肌位黄色瘤。大多数患者在40岁以前就有严重而广泛的动脉粥样硬化，冠状动脉、颈动脉、骼动脉、股动脉等都会受累，甚至患儿3岁时就死于心肌梗塞。 杂合子型家族性高胆固醇血症临床上并不少见。这类患者LDL受体数目仅为正常数目的一半，故其血清总胆固醇水平较正常人明显升高，大部分患者血清总胆固醇水平最终可达9．1～12．9毫摩尔／升，伴有皮肤黄色瘤和肌位黄色瘤的发生。患