药物合成反应技术与方法讲稿剖析.doc

20 ～20 学年第一学期 ____药物合成反应技术与方法　　课程 讲 稿 课程编号： 　　　　　 课程类型： 必 修 课　　　　　　　　 总学时/周学时： 72/4 　　　　 开课时间： 年8月 28日至 年1月13日 使用教材：药物合成反应技术与方法，李丽娟等，化学工业出版社，2005.07 授课对象：专业 ： 化学制药 年级： 　 专业 ： 年级： 专业 ： 年级： 授课教师：姓名： 职称： 教务处制教 学 内 容 备注 概论 一、本课程的学习内容及学习方法 二、药物合成反应的主要特点 1、具有较高的选择性； （1）化学选择性（2）区域选择性（3）立体选择性 2、导向基的应用广泛 （1）活化导向基（2）钝化导向基（3）阻断基（4）保护基 3、所用原料、试剂种类多 三、药物合成反应的分类与试剂的分类 1、药物合成反应的分类 药物合成是有机合成的一人重要应用分支。一种原料或中间体转变成另一种中间体或药物，必须一种或一系列化学反应来实现，每种化学反应改期属于某一化学反应类型，此种反应称作药物合成单元反应，简称药物合成反应。分为： （1）按新键的形成分类； （2）按反应机理分类； （3）按官能团的演变规律分类。 2、反应试剂分类 通常将化学活性相对较高、相对分子质量较小、在反应过程中起主导作用的那种反应物称为试剂，而另一种则被称为作用物。 （1）亲电试剂：在反应过程中，具有较高活性，能从作用物得到电子而形成共价键的试剂。常见的亲电试剂有三类：正离子（H+、C+、Br+、I+、NO+2），可接收孤对电子的分子（如Lewis酸），羰基碳原子等。 （2）亲核试剂：在反应过程中，提供电子与作用物形成共价键的试剂称为订核试剂。常见的亲核试剂有三类：负离子（Cl－、OH－、RO－、NH2－），具有孤对电子的分子，具有电子的烯键、芳烃等。 （3）自由基试剂：由共价键均裂所产生的带有独电子的中性基团称为自由基。常用的自由基引发剂有过氧化物、偶氮化合物等；高温、光照等条件也可引发自由基反应。 第二章　卤化反应卤化反应的目的卤化反应的类型α-位、烯丙位取代 １、影响因素与反应条件：①引发条件。该类反应需在较高温度、光照或自由基引发剂存在下进行。②催化剂及杂质。金属卤化物存在对自由基反应不利。因此该类反应不能用普通钢设备，而且原料中也不能含杂质铁。反应要用干燥的、不含氧的卤化试剂并在有机溶剂中进行。③卤化试剂与溶剂。常用的卤化试剂有卤素、N-卤代酰胺（NBS、NCS）；反应多采用四氯化碳、氯仿仿、苯、石油醚等溶剂。④作用物结构。该反应为自由基历程，中间自由基的稳定性程度影响了取代反应的难易与区域选择性。 ２、应用： 二、芳环上的卤取代 （1）反应机理 （2）主要反应条件 （3）应用 ①氯取代 用氯分子直接对芳烃进行卤取代反应比较容易，这是由于氯有足够的电负性，氯气价廉易得所以在药物合成中应用较多。 ②溴取代 当芳环上存在给电子取代基时，使卤化反应容易。但适当选择和控制条件可使反应仪在单双卤阶段。如下： ③碘取代 在自然界中碘的资源很少，价格较贵，且由于单独使用碘素对芳烃进行碘取代时，反应生成的碘化氢具有还原性，可使碘产物还原成原来的芳烃。所以碘取代反应常使用一些特殊的方法。如在反应介质中加入氧化剂（如硝酸、过氧化氢、过碘酸、乙酸汞等）。 3、三、三、羰基化合物的α-位卤取代 （1）酮的α-卤取代 由于α-卤代羰基化合物具有良好的反应活性，常作为药物合成的中间体。如： 常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、N-卤代酰胺、次卤酸等。常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙醚、乙酸等。 ①反应机理（酸催化、碱催化） ②催化剂 ③羰基化合物α-碳取代基的影响 酸催化：α-卤代主要发生在与给电子基相连的α-碳原子上。 碱催化：α-卤代主要发生在与吸电子基相连的α-碳原子上。 ④新型卤化试剂与选择性卤取代 四溴环己二烯酮、5,5－二溴代丙二酰脲、三氯氰尿酸等为新型的、选择性的卤化试剂。 （2）醛的α-卤取代 将醛转化为烯醇酯，然后再与卤素反应。 （3）羧酸或其衍生物的α-卤取代 酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯类的α-H活性较大，可以直接用卤素或其它卤化试剂进行α-卤取代 第三节 卤置换反应 一、醇羟基的卤置换 常用的卤化试剂有卤化氢、含硫卤化物以及含磷卤化物，反应机理多数为卤素负离子对醇羟基的亲核取代机理。 （1）醇和卤化氢或氢卤酸反应 ①碘置换；②溴