药物化学(第七)第七抗肿瘤药剖析.ppt

其他蒽醌类抗肿瘤抗生素 丝裂霉素C 米托蒽醌 佐柔比星 阿柔比星 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 anticancer compounds from plants and their derivatives 简 介 从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分 　　–属于天然药物化学的内容 在天然药有效成分上进行结构修饰 　　–半合成一些衍生物 寻找疗效更好的药物 　近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分 一、喜树碱类（camptothecins）　 喜树碱 10-羟基喜树碱 喜树 喜树碱和羟基喜树碱：DNA拓扑异构酶I抑制剂 从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。 有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿等。 10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道及肾脏毒性。 一、喜树碱类（camptothecins）　 喜树碱类药物的构效关系 二、长春碱类 为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱， 与微管蛋白结合，阻止微管蛋白双聚体聚合成微管 长春花 长春碱（VLB）：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效； 长春新碱：将VLB的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，临床疗效超过VLB； 长春地辛：急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病显著疗效； 长春瑞滨：近年来上市，对非小细胞肺癌疗效好，毒性较低。 二、长春碱类 三、紫杉醇类（Taxol ） 抑制聚合状态微管解聚的药物 紫杉醇：从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌 从浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到前体作为半合成原料 紫杉特尔(多西紫杉醇) 紫杉醇简介 最热门的抗肿瘤药物之一，1994年在中国上市 缺点是水溶性差、植物中含量低。用表面活化剂环氧化篦麻油助溶，结构改造集中在改善水溶性 已有三种合成方法，但无工业应用价值 作用机制是又到和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而抑制细胞的分裂和增殖，导致细胞死亡。 红豆杉 第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物 new targets and the related drugs 一、肿瘤细胞信号传导 其他信号 转导靶分子 蛋白激酶C 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼（imatinib）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。 尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit -TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，对90%以上难治性白血病有效。 伊马替尼 尼罗替尼 1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂 达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。 吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。 达沙替尼 吉非替尼 1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂 达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。 吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。 达沙替尼 吉非替尼 2.蛋白激酶C抑制剂 蛋白激酶C（PKC）是一种Ca2+磷脂依赖的、需二乙酰甘油活化的激酶， 属于多功能丝氨酸/苏氨酸激酶。 是生长因子信号传导过程中的重要成分之一，调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程。 PKC由单一多肽链组成，是佛波酯类促癌物质的高亲和力受体或靶点。 其抑制剂可明显抑制肿瘤生长并导致凋亡发生，以PKC作为新的靶点来设计其抑制剂，已成为新型抗肿瘤药物研究的又一热点。 3.其他信号转导靶分子 磷脂酰肌醇激酶 丝裂原活化蛋白激酶 法尼基转移酶 细胞周期调控因子 核转录因子NF-kB 通过对它们的调控，可以抑制肿瘤生长或提高其他抗癌药物的疗效，这些调控剂可作为新型特异性抗癌药物。目前已经有多品种进入临床研究。 二、肿瘤血管生长抑制剂 肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供应，肿瘤细胞生长需要血液提供氧气和营养。 抑制新血管在肿瘤内的生长就会抑制肿瘤的生长，也会使已有的肿瘤萎缩。 大量研究中表明，抑制血管的发育和生长都能明显地抑制肿瘤的生长，也会大大