药物化学药物化学绪论剖析.ppt

普鲁卡因的发现 1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。 1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。 1890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。 1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。 1904年，化学家艾因霍恩在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药－普鲁卡因。 阿司匹林的发现 2300多年前，西方医学的奠基人，希腊生理和医学家希波克拉底就已发现，水杨柳树的叶和皮具有镇痛和退热作用，但弄不清它的有效成分。 1827年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含有一种叫水杨甙的物质。 1853年，德国化学家杰尔赫首次合成水杨酸盐类的前身—纯水杨酸。它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。 1897年，另一位德国化学家霍夫曼为解除父亲的风湿病之苦，将纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了纯水杨酸的退热止痛作用，毒性和副作用却大为降低。 1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。 3、理论上的发展 1900年，Ehrlich提出了受体理论，他认为药物必须与原生质中的某些物质的特定基团结合“固定”才能发挥作用。这一理论被认为是现代化学治疗（Chemotherapy）和分子药理学（Molecular Pharmacology）的始点。 Langmiur后来用电子等排概念（Isosterism〕解释有机化学和药物化学中的构-性和构－效关系。 （二）发展阶段(Development） 大致是在20世纪30年代到60年代。 其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。 1、发展阶段涌现的合成药物 由百浪多息(Prontosil)研究发展磺胺药。 以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究。 甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用，皮质激素类药物治疗牛皮癣。 神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出长足的进步。 磺胺药物的研制 1932年12月20日，德国药物学家、病理学家、细菌学家德国Dumagk首先发现红色染料百浪多息(Prontosil)可治愈小鼠的细菌感染。 磺胺药的发现使人们首次有了治疗诸如肺炎、产褥热等疾病的药物。1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。 百浪多息(Prontosil) 对氨基苯磺酰胺的抑菌作用 利尿药 降血糖 抗疟药 抗炎药 抗通风药 格列齐特 格列吡嗪 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 磺胺异丙噻唑 磺胺丁脲 乙酰唑胺 氢氯噻嗪 氯噻嗪 抗生素类药物研制的历史 青霉素G 1929 半合成青霉素 头孢菌素C 1945 第一代头孢 菌素(1962) 第二代 头孢菌素 第三代 头孢菌素 第四代 头孢菌素 链霉素（1944） 氯霉素（1947） 红霉素（1952） 万古霉素（1956） 金霉素（1948） 土霉素（1950） 四环素（1952） 半合成四环素类 半合成红霉素类 利福霉素（1958） 卡那霉素（1957） 庆大霉素（1963） 利福平 氨基糖苷类 β—内 酰胺类 氯霉素全合成（1949） 激素类药物的研制 皮质激素、雄激素、雌激素和孕激素等是体内产生的微量物质，具有调节机体的生长、发育和维持性器官功能等作用。 通过对这些甾体激素的结构解析和构效关系的研究，创制出可的松、氢化可的松、氟轻松、地塞米松、丙酸睾丸素、雌二醇、黄体酮等合成的天然激素和类似物等。 糖皮质激素的发展 2、理论上的发展 分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。 从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的印记。 传统的新药研究与开发的模式 （三）设计阶段（Design） 始于20世纪60年代。在这之前药物的研究与开发遇到了困难。 一方面，疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，耗费大量的人力物力，而成效并不令人满意； 另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸、致突变和致癌性试验，从而增加了研制周期和经费。 反应停致海豹样婴儿 1、药物设计技术的发展 1964年Hansch和藤田以及Free-Wils