药物化学镇痛药及镇咳祛痰药剖析.ppt

第4章 镇痛药及镇咳祛痰药 疼痛的分类 急性的疼痛是一种“好痛”，是机体的一套报警系统，起着促进机体免受进一步伤害的作用。 慢性的疼痛是一种“坏痛”，起着消耗和破坏性的作用。 疼痛包括痛觉和痛反应两个成分。痛觉是伤害性刺激作用于机体引起的一种主观的知觉体验，即“觉得痛”；痛反应是个体对伤害性刺激的反应，主要表现为机体各种生理功能的变化。 痛觉生理 常用药物 阿片生物碱类：吗啡、可待因 人工合成品类：哌替啶、安那度、芬太尼、美散痛、镇痛新、曲马多、强痛定等 其它类：延胡索乙素与颅痛定 吗啡的发现 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病。 1805年，德国人Serturner(塞脱纳) 从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡。 1925年罗宾逊才阐明其化学结构。 1952年盖茨等人全合成成功才证实其立体结构。 1968年证明其绝对构型。 吗啡的化学结构 吗啡是具有菲环结构的生物碱，是由五个环稠合而成的复杂立体结构。含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R。 吗啡的立体结构 吗啡的化学结构特征 3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可用于还原成饱和环 3-酚羟基——吗啡的氧化（双吗啡） 7,8-双键——吗啡的脱水重排 吗啡的药理作用 镇痛10mg,强而持久（4～5h），为最有效的镇痛药，对各种疼痛均有效； 欣快感，成瘾性，呕吐，便秘，耐药性，呼吸抑制，很强的戒断症状； 一次5-10mg,一天少于15mg； 吗啡的构效关系 酚羟基被醚化，酰化活性及成瘾性均下降。 羟基被烃化，酯化，氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加。 双键可被还原，活性及成瘾性均增加。 N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂。 吗啡3位酚羟基醚化 吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低，临床上主要用于镇咳。 甲基化得到可待因（Codeine, 镇痛作用1/12~1/6，成瘾性小) 乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine, 居中） 吗啡6位醇羟基 吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。 甲基化后称为异可待因（Heterocodeine，5倍）镇痛作用增强，但因惊厥和毒性作用强，无药用价值。 吗啡6位醇羟基——海洛因 其他部位的修饰 氢吗啡酮：R = H，8~10倍； 氢可酮: R = Me； 其他部位的修饰 羟吗啡酮, R = H 吗啡的N-CH3 吗啡的N-CH3去除后活性丧失； 将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低； 用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。 用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。 激动剂转成为拮抗剂 性状与理化性质 本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于氯仿或乙醚； 理化性质 4.脱水及分子重排 吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。 1.吗啡烃类化合物 吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物 吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性 吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成 2.苯吗喃类化合物 吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物，C、D环不是镇痛活性所必需的 苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性 结构简单，容易合成 盐酸哌替啶,Pethidine 4）应用： 哌替啶为μ激动剂，镇痛作用约为吗啡的1／10，作用时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起镇静作用。 由于首过效应，生物利用度低，50%，注射用于 剧烈疼痛的镇痛：成瘾性低，产生较慢，渐已取代吗啡麻醉前给药及人工冬眠 5）主要副作用：眩晕、口干、恶心及心悸等；久用成瘾；大剂量明显抑制呼吸 枸橼酸芬太尼 本品为N-〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐。 芬太尼为强效镇痛药，适用于各种剧痛。由于其镇痛活性很强，镇痛作用较吗啡强100倍，用于各种剧痛，与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。应密封保存。 瑞芬太尼（Remifentanil） 新的选择性μ受体激动剂，作用强于阿芬太尼15~30倍。镇痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促，无累积性阿片样效应