药物相互作用与案例分析剖析.ppt

药物相互作用与案例分析 北京大学第一医院 崔一民 拜糖平和地高辛 病例 王某，男，50岁，患1型糖尿病并发高血压、心房纤颤，每日使用胰岛素控制血糖，应用地高辛控制心功能。因对午前高血糖、尿糖难以控制，增服拜糖平（每次50毫克，每日3次），3个月后突发严重心房纤颤，急送医院。经查，血浆中地高辛浓度仅为每毫升0.23ng，低于有效量（0.8～2.1ng／毫升）。经停用拜糖平后，地高辛浓升至1.6ng／毫升。当再次服用拜糖平后，血浆中地高辛浓度又再次下降。最后确认拜糖平干扰地高辛的作用，不再服用。 * * 合并用药 （药物相互作用） 遗传的因素 环境的因素 病态 ？ PK的个体差异 PD的个体差异 药物治疗效果的个体差异 合并用药 （药物相互作用） 遗传的因素 病态 ？ 环境的因素 影响药物治疗的因素 CYP3A 40% CYP2C 20% CYP1A2 13% CYP2E1 7% CYP2A6 4% CYP2D6 2% 其他 14% 人肝脏细胞色素 P450 亚型及比例 由CYP3A代谢的药物 催眠镇静药 三唑仑, 咪达唑仑 抗焦虑药 阿普唑仑, 地西泮 抗抑郁药 米帕明, 阿米替林 抗癫痫药 卡马西平 抗心律不齐药 胺碘酮, 利多卡因, 喹尼丁, 普罗帕酮, 丙吡胺 Ca拮抗剂 硝苯地平, 地尔硫卓, 维拉帕米 抗高血脂药 辛伐他汀, 西立伐他汀(1997-2001) 抗组胺药 特非那丁(1985-1998), 阿司咪唑(1988-1999,部分国家) 抗溃疡药 奥美拉唑 抗菌药 红霉素, 交沙霉素, 克拉霉素, 罗红霉素 免疫抑制剂 环孢菌素， 他克莫司 激素类药物 十一烷酸睾酮, 可的松, 黄体酮, 他莫昔芬, 乙炔雌二醇 抑制CYP3A的药物 抗真菌药（azole类） 酮康唑， 咪康唑， 伊曲康唑， 氟康唑 抗菌药（大环内酯类） 红霉素， 克拉霉素 抗溃疡药 西米替丁 CYP3A的诱导剂（用人肝细胞进行的研究） 药 物 CYP3A活性比（与对照比较） 利福平 3.7-24.0 地塞米松 3.4-11.7 苯巴比妥 4.0-33.0 苯妥英 5.0-8.0 磺吡酮 6.0 卡马西平 16.0 Ca拮抗剂与伊曲康唑 病例 患者：68岁，女性。高血压。 经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用异曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。 不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有报道10%以下。这种药物不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。 2）azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢 二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶cytochrome P450中的CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关。而且，CYP3A4的含量及活性存在着很大的个体差异，可达10倍以上，CYP3A4的活性还随着年龄的增长而减弱。 Ca拮抗剂与伊曲康唑 Ca拮抗剂与伊曲康唑 使用时注意事项 由于异曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。由于可能引起过度的降压效果，应尽量避免这些药物的合并用药。 在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。 Ca拮抗剂和利福平 病例 患者：72岁，女性。原发性高血压。 经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用α1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。 不良反应的机制 1）