医学遗传学单基因疾病的遗传剖析.ppt

第 五 章 单基因疾病的遗传Monogenic Inheritance 孟德尔分析的关键性名词概念： 基因 1、基因（gene) 2、基因座（locus） 3、等位基因 (alleles） 4、显性基因(dominant gene ） 5、隐性基因（recessive gene） 6、基因型（genotype） 7、表型（phenotype） 8、纯合体（homozygote） 9、杂合体（heterozygote） 单基因遗传病 某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。 系谱与系谱分析法 系谱 是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。 系谱与系谱分析法 先证者（proband） 是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。 系谱与系谱分析法 单基因遗传病分类 ①常染色体遗传 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 ②X伴性遗传 X伴性显性遗传 X连锁隐性遗传 ③Y连锁遗传 常染色体显性遗传病的遗传 常染色体完全显性遗传的特征 ①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等 ②患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者； ③系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者； ④双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。 染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解 成骨不全 Huntington舞蹈症或遗传性舞蹈症 常于30-40岁发病，患者有大脑基底质神经节变性，主要损害在纹状体、尾状核、壳核和额叶，该区域?-氨基丁酸（GABA）（抑制性递质）含量降低60%→神经系统处于过度兴奋状态→临床上表现为舞蹈样运动等过度兴奋症状。 解释学说：三核苷酸重复的扩增导致复制不稳定 Huntington舞蹈症 短指症 短指症系谱 软骨发育不全症 常染色体隐性遗传典型系谱 常染色体完全隐性遗传的特征 ①由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等； ②系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者； ③患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者； ④近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。 常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解 婴儿黑朦性痴呆 常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题 1．为什么小家庭中AR病的同胞发病比例偏高(1/4）？ 一对夫妇（都是携带者Aa）→只生一个孩子 →子女100%正常或100%发病。 * 一对夫妇（都是携带者Aa）→共生两个孩子→分析两个孩子都无病概率为3/4 ? 3/4=9/16； *两个孩子中一个患病的概率为（1/4 ?3/4）+（3/4 ?1/4）=6/16；两个孩子都患病为1/4 ?1/4=1/16， *共生两个孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于1/2。在计算AR病的发病比例时需要用一定方法校正。 常用方法是Weinberg先征者法，校正公式为： C=∑a(r-1)/∑a(s-1) 2、近亲婚配情况下，子女中AR发病风险增高？ 近亲婚配：指3-4代内有共同祖先的个体之间的婚配 亲缘系数：指两个血缘亲属携带相同等位基因的概率，用通式表示：r=（1/2）n 一级亲属：1/2 亲子、同胞 二级亲属：1/4 祖孙、外祖孙、叔伯姑-侄、舅姨-外甥 三级亲属：1/8 堂表兄妹 致病基因（a）频率为0.01即q=0.01 携带者（Aa）频率2pq=0.02=1/50 随机婚配： 1/50 ?1/50 ?1/4=1/10000 携带者随机婚配： 1 ?1/50 ?1/4=1/200 携带者表亲婚配： 1 ? 1/8 ?1/4=1/32 随机个体表亲婚配： 1/50 ?1/8 ?1/4=1/1600 对比之下，表亲婚配比随机婚配所生AR病患儿的风险要高6.25倍 计算Ⅲ2 ×Ⅲ3结婚所生子女的发病风险？ （2/3 ×1/4 ×1/4=1/24） 计算Ⅲ3 ×Ⅲ4结婚所生子女的发病风险？ （1/2×1/8 ×1/4=1/64）