胰岛素口服降糖药剖析.ppt

药理作用 明显降低糖尿病患者血糖，对正常人无影响 降血糖机制：抑制肠壁细胞吸收Glu；增加骨骼肌和周围组织摄取和利用葡萄糖；提高霸组织对胰岛素的敏感性；抑制糖原异生；抑制高血糖素释放等。 * 临床应用 应用于轻症糖尿病，尤其肥胖及饮食控制无效者。 如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物。A —2014年ADA糖尿病诊疗指南 * 二甲双胍全面干预CVD危险因素 UKPDS 34: 二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1 仅二甲双胍能降 LDL-C达10mg/dl 4 二甲双胍 不影响体重4 全面降糖机制， 降低A1c达1-2%2 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854–865. Nathan DM , et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. 轻微降低舒张压3 这是科学工作者将人工合成的产物注入小白鼠体内，测验它的生物活力。小白鼠因体内胰岛素增多而发生了惊厥反应，证明这种人工合成的产物就是具有生物活性的人工合成胰岛素。 * 动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。 半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。 生物合成人胰岛素：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。 * 口服降糖药物降糖效果有限，最高达1.5%——2%；磺脲类药物是经典老药，但存在原发及继发性失效的问题； * * 利拉鲁肽：2010年FDA批准 依克那肽：2005.4批准 西格列汀：2006.10 * 胰岛素及口服降糖药 * 糖尿病概述 糖尿病（Diabetes mellitus ）是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。 * 糖尿病并发症 急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒 慢性并发症：动脉粥样硬化：心、脑神经病变；多发性周围神经病变；皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染 * 糖尿病的分类 Ⅰ型糖尿病 - 胰岛素依赖性糖尿病（幼年型） （insulin dependent diabetes mellitus，IDDM） 自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏 Ⅱ型糖尿病 - 非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM） B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗 其他特殊类型糖尿病 妊娠期糖尿病 * A细胞，20％，分泌胰高血糖素（glucagon）； B细胞，75％，分泌胰岛素（insulin）； D细胞，5％，分泌生长抑素（SS）； D1细胞，分泌血管活性肠肽（VIP）； PP细胞，分泌胰多肽（PP）。 胰岛素（insulin） 结构：A、B两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个aa残基，B链含30个aa残基，A、B两链通过两个二硫键共价相连。 * 胰岛素的发现 1926年，首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶 1955年，阐明胰岛素序列的一级结构 1965年9月17日，中国首次完整人工合成了结晶牛胰岛素。这是当时人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。 * 胰岛素来源 动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取。 半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。 生物合成人胰岛素：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素。 * 体内过程 是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。 主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基，使A、B两链分开灭活，进而被蛋白酶水解成短肽或aa。严重肝肾功能不良影响其灭活。 * 药理作用 糖代谢：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，降低血糖。 1）促进葡萄糖进入细胞,加速葡萄糖的利用 。 2）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。 3）促进肝、肌糖原的合成和储存。