紫杉醇制剂相关研究.ppt

紫杉醇制剂及其制备方法 报告人：zy * * III 紫杉醇制剂及其制备方法 II 紫杉醇抗癌机理 I 紫杉醇基本情况概论 提纲 紫杉醇基本信息 * 2.基本结构： 分子式47H51014N，分子质量853．9 1.来源：紫杉醇(Paclitaxel，TAX)是从红豆杉属植物紫杉的树干和树皮中提取开发得到的天然抗癌新药。 3.化学性质：具有高度亲脂性，不溶于水，血浆蛋白结合率89％-98％，半衰期为5．3-17．4 h，主要经肝脏代谢，肾脏清除仅5％ [1] [1]元英进．抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇[M]．北京：化学工业出版社，2002：2-5． 1856年Lucas就从浆果红豆杉(Taxus baccata L．)的叶片中提取出粉末状碱性部分，即紫杉碱(Taxine)。之后日本、美国分别进行了多方面的研究。 Wall及其合作者于1971年首次从短叶红豆杉的树皮中分离到紫杉醇并确定了其结构。 1982年紫杉醇开始在临床上进行试验，1989年完成II期临床，1990年进行III期临床，1992年12月29日美国FDA正式批准用于晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌的治疗。它是目前经FDA认证的天然抗癌药物之一，是治卵巢癌、乳腺癌的首选药物，对白血病、肺癌、脑癌、直肠癌等疗效也显著，并且毒性试验表明它的毒副作用很小[2]。 紫杉醇研究历史 [2]KohlerDRGoldspielBR．Paclitaxel(taxol)[J]．Pharmacotherapy．1994，14(1)：3-34． 紫杉醇是一种有效治疗多种癌症的天然植物提取物，其独特的抗癌机制使之 成为全球抗癌药物研究热点。抗癌新秀紫杉醇自投放市场后，其市场销售额每年 以两位数增长并高居抗肿瘤药之首，1996年紫杉醇的全球销售额已达8亿美元 (其中美国本土为5亿美元)。1998已超过12亿美元／年。合成的紫杉醇销售额 大约在9000万美元。目前已有50多个国家已批准销售合成紫杉醇。2003年全 球紫杉醇销售额已经超过20亿美元，并且还在以每年20％的速度递增。据美国 国家癌症研究所(NCI)预测，在今后10—15年内紫杉醇将成为抗癌首选药物之 销售现状 * III 紫杉醇制剂及其制备方法 II 紫杉醇抗癌机理 I 紫杉醇基本情况概论 提纲 作用机理 紫杉醇的作用机理[3]，主要通过抑制微管解聚而使肿瘤细胞的有丝分裂终 止，使肿瘤细胞死亡，是唯一能促微管形成而抑制微管蛋白解聚的植物次生代谢 产物。微管是真核细胞的一种组成部分，其功能为构成细胞的网状支架，维持细 胞形态，参与细胞的收缩伪足运动，参加细胞器的位移及胞内物质运输等，其中 尤为重要的染色体的分裂和位移，需在微管的帮助下进行。正常情况下，微管和 微管蛋白二聚体之间存在动态平稳，微管在钙离子的作用下解聚，有丝分裂时形 成纺缍体和纺缍丝，牵引染色体向两极移动。紫杉醇依赖性地、可逆地结合在微 管下，诱导和促进微管蛋白的聚合，稳定微管、防止解聚导致染色体断裂并抑制 细胞复制和移行，而阻碍肿瘤细胞复制。此外，Manthey等认为紫杉醇有明显的 细胞周期非依赖性作用，与细菌性脂多糖(LPS)一样，有激活鼠巨噬细胞杀灭 肿瘤的作用。Ding等发现紫杉醇可调节体内免疫功能。因此我们认为紫杉醇的 抗癌作用可能是各种作用或相互作用的结果。 * [3] Ehrlich A Booher S，Becerra Y et a1．Micellar paclitaxel improves severe psoriasis in aprospective phase II pilot study[J]．J Am Acad Dermatol．2004，50(4)：533-540． 作用机理图？？？ * III 紫杉醇制剂及其制备方法 II 紫杉醇抗癌机理 I 紫杉醇基本情况概论 提纲 紫杉醇制剂分类 1．3．1紫杉醇注射液 紫杉醇注射液是目前临床上最常用的产品，商品名为泰素(Tax01)。此注 射液是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL)与无水乙醇1：1的混合液 中，浓度为7 mmol／L，给药前用生理盐水或5％葡萄糖液稀释到浓度为0．35。1．4 mmol／L。在用药时需要使用一系列过滤器，以防止将一些小颗粒注入体内。现 行的紫杉醇制剂虽然已得到了广泛的应用，但其仍存在很多不足。紫杉醇注射剂 (泰素，Tax01)稀释后的药物稳定性较差，在24 h后可观察到有少量小颗粒析 出。该制剂中聚氧乙烯蓖麻油含量很高(527 mg／m1)，具有很大的不良反应，