2014毒理突变张老师分析.ppt

遗传与变异的普遍性 突变：变异的原因之一， 起源于基因或染色体。 分自发突变 spontaneous mutation 和诱发突变 induced mutation 突变：自发突变和诱发突变 (induced mutation) 20世纪60年代，产生了遗传毒理学（genetic toxicology）：研究化学物质和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应，即是诱发突变带来的危害。 致突变作用（mutagenesis）：外来因素引起细胞核中的遗传物质发生的可随细胞分裂而传递的改变，这种突变的发生及过程称为致突变作用。 发生一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，从受损点开始读码框完全改变，形成错误密码，转译为不正常的氨基酸。 后果： 染色体畸变（chromosome aberration）染色体的结构改变，需要在M期进行观察。 染色体结构的异常通常是染色体或染色单体断裂所致。（break） 3.倒位（inversion）：某一染色体两次断裂后，其中间段倒转180度重接。? 4.易位（translocation）：从一对染色体断 下的节段接到另一对染色体上称为易位。 ?1.非整倍体（aneuploidy）：比二倍体多或少一条 或多条染色体。 （1）?? 缺体：少一对同源染色体。 （2）?? 单体：少一条同源染色体。 （3）?? 三体：多一条同源染色体。 （4）?? 四体：多一对同源染色体。 直接以DNA为靶的诱变： 引起突变的DNA变化 不以DNA为靶的诱变（纺锤丝抑制、对酶促过程的作用） ： 引起突变的细胞分裂过程的改变 其他改变 以DNA合成、复制和修复相关的酶为靶 （1）.? 碱基错配 烷化剂(alkylating agent) ：对DNA和蛋白质都有强烈烷化作用的物质。如烷基硫酸酯、N-亚硝基化合物，可提供烷基与DNA共价结合，产生烷化作用。 （1）.? 碱基错配 鸟嘌呤的N7烷化有正常配对特性， 其O6烷化易引起G：C—A：T转换。 此外，烷化还可改变DNA二级结构，刺激碱基丧失，形成AP位点，多引起颠换。 （2）.平面大分子嵌入DNA链 大分子以静电形式通过吸附作用而嵌入DNA单链的碱基之间或双链的核苷酸之间。由于其长度恰好是DNA单链相邻碱基距离的2倍，无论对新合成的互补链上嵌入或是对模板链上两碱基间的嵌入，都会造成少一个或多一个碱基的情况，从而造成移码突变。 （9-aminoacridine 9-氨基吖啶） （3）.碱基类似物取代 如 5-溴脱氧尿嘧啶核苷与胸腺嘧啶结构相似，取代胸腺嘧啶T与腺嘌呤A配对。 其异构体还可以与鸟嘌呤G配对。 1.非整倍体形成原因： 同源染色体不能适当分离 2.多倍体形成原因： （1）染色单体不分离； （2）配子为二倍体； （3）一卵多精。 机制：多与纺锤体有关 （1）与微管蛋白二聚体（构成纺锤体的 基本成分）结合，如秋水仙素 （2）与微管上的巯基结合，致癌物常与 之特异性结合，抑制分裂 （3） 微管破坏 （4）?中心粒移动受阻 与DNA合成、复制、修复有关的酶系统受到损伤，与基因组稳定性和基因表达调控相关的酶和蛋白质的破坏, 均可影响DNA 高保真复制、基因表达调控、机体的自身修复等。 可诱发基因突变或染色体畸变。 1．致死性突变： (1)显性:不能受精,着床前或着床早期死亡; (2)隐性:纯合或半合子死亡。 2．非致死性突变 ： (1)显性:遗传发病率增加，新病种出现； (2)隐性:遗传负荷增加。 基因库：某一物种在特定时期 中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。 遗传负荷：指一种物种的群体中每一个体携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。 1.致癌 2.致畸（胚胎体cell突变） 3.动脉粥样硬化 4.衰老 人体细胞数1014个，每个细胞内DNA每日出现的损伤数可达4000之多。 损伤后可出现下列情况: (1).严重时导致cell death; (2).损伤被修复; (3).引起突变. 针对：UV损伤所产生的胸腺嘧啶二聚体 依赖：光裂合酶（photolyase） 机制：紫外线或短波可见光的能量对嘧啶二聚体进行单体化，达到修复目的，光复活可一步完成，人类光裂合酶主要存在于淋巴细胞和成纤维细胞之中。 依赖一种特殊专一作用的蛋白——烷基转移酶的作用，将结合在嘌呤上的烷基转移下来，使嘌呤恢复正常结构。 如O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）。 在烷化剂对嘌呤烷化作用的同时，可诱导细胞产生这种蛋白。 如烷化剂MNNG ( N39-甲基-N’-硝基-