马昌杯细胞信号转导的分子机制教材.ppt

* 三、信号转导异常可导致疾病的发生 （一）信号转导异常导致细胞获得异常功能或表型 细胞获得异常的增殖能力 ：肿瘤 细胞的分泌功能异常 ：肢端肥大症，巨人症 细胞膜通透性改变：霍乱毒素 （二）信号转导异常导致细胞正常功能缺失 失去正常的分泌功能 ：甲状腺功能减退 失去正常的反应性 ：心肌收缩功能不足 失去正常的生理调节能力：胰岛素受体异常 * 四、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位 信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点 蛋白激酶可为创新性和具有更好疗效的抗癌药开发提供药物作用靶点，这些小分子蛋白激酶抑制剂药物包括诺华的格列卫(伊马替尼)--目前全球治疗白血病最好的药物、辉瑞的索坦(舒尼替尼)--治疗胃肠间质瘤与肾癌、以及葛兰素史克的泰克泊（拉帕替尼）--乳腺癌靶向治疗新药等。在许多制药公司的新产品线中，蛋白激酶抑制剂占30%以上。 * 复习题 1、G蛋白 2、胰高血糖素对糖原代谢的调节 * 结合激素作用机制，说明肾上腺素在人体饥饿状态下是怎样调控血糖浓度的。 1、人体饥饿时，血糖浓度较低，促进肾上腺髓质分泌 肾上腺素； 2、肾上腺素与靶细胞膜上的受体结合，活化G蛋白--AC—cAMP—PKA-底物磷酸化； 3、PKA使磷酸化酶激酶磷酸化而被活化，糖原分解生成葡萄糖，血糖浓度升高； 4、PKA使糖原合成酶磷酸化而失活，抑制糖原合成，血糖浓度升高。 * Thanks for Your Attention! * 1994年诺贝尔生理医学奖 “G蛋白的发现” Alfred Gilman （1941-） Martin Rodbell (1925-1998) * 蛋白激酶 Btk PH TH SH3 SH2 催化区 衔接蛋白 Grb2 SH3 SH2 SH3 转录因子 stat DNA 结合区 SH2 TA 细胞骨架蛋白 tensin // SH2 PTB 1、蛋白质相互作用结构域的分布和作用 * 蛋白质相互作用结构域特点： （1）可含两种以上结构域 （2）同一结构域可存在不同分子中 （3）为非催化结构域 （二）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络 衔接蛋白 Grb2 SH3 SH2 SH3 2、衔接蛋白连接信号转导分子 3、支架蛋白保证特异和高效的信号转导 接头分子，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子 * 第三节 细胞受体介导的细胞内信号转导 Signal Transduction Pathways Mediated by Different Receptors * 离子通道受体 七跨膜受体（G-蛋白偶联受体） 单跨膜受体（酶偶联受体） 细胞内受体 细胞膜受体 受体 * 离子通道型受体（环状受体） G蛋白偶联受体（七跨膜受体） PTK受体（单次跨膜受体） 胞内受体 * 特性 离子通 道受体 　　G-蛋白偶联受体 　单次跨膜受体 内源性配体 神经递质 神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光） 生长因子 细胞因子 结构 寡聚体形成的孔道 单体 具有或不具有催化活性的单体 跨膜区段数目 4个 7个 1个 功能 离子通道 激活G蛋白 激活蛋白酪氨酸激酶 细胞 应答 去极化与超极化 去极化与超极化调节蛋白质功能和表达水平 调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞分化和增殖 三种膜受体的结构和功能特点 * 一、 细胞内受体通过分子迁移传送信号 能与受体结合的信息物质：类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、维生素D等 细胞内受体结构及作用机制示意图（4个区域） * 乙酰胆碱受体功能模式图（三种构象） 信号转导过程： 化学信号（神经递质）—环状受体—受体变构—离子通 道开放或关闭—引起或切断离子流—生物学效应 二、离子通道受体 将化学信号转变为电信号 细胞膜电位改变 * 三、 G蛋白偶联受体通过G蛋白和小分子信使介导信号转导 G蛋白偶联（七跨膜）受体的结构 * （1）肽链糖蛋白 （2）N-端；C-端 （3）7个跨膜区段 （一）G-PCR介导的信号转导通路的基本模式： * 1、配体与受体结合 2、受体活化G蛋白 3、 G蛋白激活或抑制下游效应分子 4、效应分子改变细胞内第二信使的含量与分布 5、第二信使作用于靶分子，使之构象改变， 从而改变细胞的 代谢过程及基因表达 （生物学效应） G蛋白循环 受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。 * 与GTP结合，活化； GTP酶活性 * （二）不同G蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号 1、胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号 * * 最先解析的两个B型G蛋白偶联受体 （胰高血糖素受体）晶体结构 G蛋白偶联受体与多种疾病相关，许多现代药物都是以这类受体为靶点的。G蛋白偶联受体分为A、B、C、D、E和F六种类型，但迄