肝功能障碍患者合理用药-房文通资料.ppt

* * 肝功能障碍患者药动学相关问题： 肝功能障碍与肝清除率 不同肝脏疾病对药代动力学的影响 肝功能损害程度与药物清除的关系 * * 1 肝清除率CLH CLH =Q×ER= Q·fuCLint/(Q + fuCLint) Q：肝血流量 ER：肝摄取率 fu：游离药物分数 Clint：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率) 2 肝清除率CLH的意义 肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标 影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率/肝药酶活性 肝功能障碍与肝清除率 * * 肝功能损害程度与药物清除的关系 肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的临床表现、实验室检查来评估严重程度。 Child分级法：1964年Child根据肝病患者的3项临床指标（腹水、神经症状、营养状态）及2项实验室检查指标（胆红素、白蛋白），将严重度分为A、B、C三级 Child-Pugh分级法：1973年，Pugh在Child分级的基础上，去掉营养状态，加入凝血酶原时间一项，将严重度分为轻、中、重三度。 目前临床使用的是Child-Pugh分级法 * * Child -Turcotte -Pugh分级 (CTP) 共5项指标，每项3分，总分15分 评估参数 评分 1分 2分 3分 脑病分级 0 1-2 3-4 （根据症状及脑电图分为0-4共5级） 腹水 无 轻度 中度 总胆红素(mg/dl) 2 2-3 3 白蛋白(g/dl) 3.5 2.8-3.5 2.8 凝血酶原时间（秒） 1-4 4-10 10 总分 5-6 7-9 9 严重程度 轻 中 重 1年生存率 2年生存率 A级 100% 85% B级 80% 60% C级 45% 35% 肝功能CTP分级与生存率 中华外科学会分级标准 项目 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 胆红素（umol/L） 17.1 17.1~34.2 34.2 白蛋白（g/L） 35 26~35 26 腹水 无 易控制 难控制 肝性脑病 无 无 有 凝血酶原时间（延长秒数） 1~3 4~6 6 ALT（U/L） 40 40~80 80 适用于外科手术肝功能评估 MELD评分 MELD评分 （Model for End-Stage Liver Disease） 由Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath于2000年创立的一个判断晚期肝病病情、预测病死率的评分方式。 MELD 计算公式：R值越大，风险越高（结果取整数） R = 9.6×ln (肌酐mg/dl) +3.8×ln (胆红素mg/dl) + 11.2×ln(INR) +6.4×病因 (胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0 ,病毒等其他原因肝硬化为1) MELD评分的优点及临床应用 UNOS于2002年2月正式将MELD评分作为成人肝移植的标准: 1、MELD分值高者优先,对于同一MELD分值则以等待时间为准 2、使用MELD标准后患者等待时间较以CTP 为标准的时代明显缩短 MELD评分的优点及临床应用 预测病死率及肝脏储备功能： 1、终末期肝病患者3个月的病死率：MELD分值9分为1.9% ,MELD分值40分为71.3%。 2、MELD评分在预测终末期肝病患者的3个月死亡风险优于CTP分级。 3、酒精性肝病的肝脏储备功能MELD评分比CTP分级更有价值。 * * 肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系 药物清除率随肝病程度加重而降低 不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致 情形一：下降慢且程度较小 CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低 重度肝损时尚有50%以上 情形二：降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低 重度肝损时保留不到20% * 在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。如果不适当减少给药剂量或延长给药时间，会导致体内药物浓度过高而中毒。 长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发 生蓄积中毒。当肝功能不全时，药物生物转化减慢，