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* * 第一章 麻 醉 药 Anesthetic agents 1. 掌握麻醉药的分类 2. 掌握盐酸普鲁卡因的名称、结构、性质和 合成方法 3. 熟悉局部麻醉药的构效关系 麻醉药的作用 某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失 抑制神经系统 选择性 可逆 适于外科手术 “　……在手术前夕，我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了……无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀……” 无麻醉术前的外科手术是十分可怕的： 为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完 或放血，使病人失去知觉；或将病人勒得窒息，快速手术，再将其复苏；或将病人打昏；或用几个彪形大汉，将病人死死压住 麻醉药的发现和使用的艰难历程 1772年，英国化学家普里斯特列制成了氧化亚氮。1800年，戴维出版了一本关于“笑气”的精彩著作，他预见性的提出“一氧化二氮在广泛的实验后显示出祛除身体痛觉的能力，该优点也许可被用于外科手术”。但不幸的是，没人注意到这一点。当时笑气用于“笑气嬉戏”和“笑气杂耍表演” 。 1844年，美国牙科医生韦尔斯开始把“笑气”用于拔牙。 1845年韦尔斯在哈佛大学作了一次 “笑气”麻醉的“无痛拔牙”的公开表演，因为剂量过小，麻醉失败。 韦尔斯的自信被这次失败彻底的摧毁了，放弃了他的牙医的职业。 1841年，乡村医生威廉逊·朗发现乙醚有麻醉作用。 1842年在乙醚麻醉下给病人做手术，病人无痛感。在7年后发布了自己的结果。 Morton先用狗、猫、鼠、鱼和昆虫等做实验， 1846年10月，他作为乙醚麻醉师和外科教授沃伦合作，为病人切除一个先天性下颌肿瘤大获成功 同年12月在巴黎、伦敦都先后成功地应用乙醚麻醉进行了外科手术。 Morton 的墓志铭 在他之前， 手术始终是死亡的痛苦 在他之时， 痛苦得到了防止和避免 在他之后， 科学制服了疼痛 全身麻醉(generalanesthetics) 作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制，从 而使感觉和反射消失 吸入麻醉药（气体或易挥发的液体） 静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类） 局部麻醉药(local anesthetics) 作用于神经末梢及神经干 麻醉药的分类 局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 (特点：意识清醒、无痛觉) (口腔、眼科、妇科和外科小手术） 一、 局部麻醉药 1. 局部麻醉药的发展 1532年人们知道秘鲁人通过 咀嚼古柯树叶来止痛和缓解疲劳 1860年尼曼在维勒实验室中，从 古柯树叶中提取到一种生物碱， 维勒将其命名为Cocaine 1884年作为局部麻醉药正式应用 于临床 具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性 水溶液不稳定等 价格高 可卡因的缺点 结构简化，寻找更好的局部麻醉药 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或 完全消失 可卡因的结构剖析 苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性 水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用 水解 可卡因的结构简化 甲氧羰基不是活性所必须的基团 托哌可卡因具有局麻活性 简化爱康宁的结构 去除N-甲基后，活性无影响，毒性增加 氮原子季铵化，活性消失 合成的a-优卡因和β-优卡因，都具有局部麻醉作用 双环结构不是活性所必须的结构 苯甲酸酯类的研究 1890年证实对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)具有 局部麻醉作用 启示: Benzocaine和Cocaine在结构上有联系 氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局麻作用 ---奥索卡因、新奥索仿 ---溶解度小，不能注射使用 ---若成盐酸盐酸性又太强，不能使用 合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯 ---考虑到可卡因结构中有醇氨的存在 在1904年得到Procaine [作用机理] 钠通道阻滞机理：局麻药物与神经细胞膜Na+通道受体结合后，引起Na+通道蛋白质构象变化，促使Na+通道的失活，阀门关闭，抑制Na+内流