02药物化学第二章教材.ppt

* 其他开链的镇痛药物 盐酸右丙氧酚(达尔丰)是μ受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛；左旋体用作镇咳药物。右吗拉胺缓解重度疼痛，同时具有镇咳作用。 * 3. 苯吗喃类（吗啡喃类） 6,7-苯并吗喃 弱镇痛 美他佐辛 * 吗啡结构中去掉4, 5-醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。 说明吗啡E环对活性无影响 。 * 非那佐辛 氟痛新 Phenazocine fluopentazocine　　　 成瘾性小，减轻中度至重度疼痛。 地佐辛 Dezocine * 喷他佐辛（ Pentazocine） 混合的激动－拮抗剂 作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂； 镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”。 * 4. 其他镇痛药 * 镇痛药的构象 喷他佐辛 哌替啶 吗啡 美沙酮 TT * Morphine类似物的结构特征 平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。 TT * 三点结合的受体图象 阴离子部位 方向合适的空穴，与哌啶环相适应 碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶的空间结构,而烃基突出于平面的前方 平坦的结构 平坦的芳环 μ-阿片受体 内啡肽—甲硫氨酸脑啡肽 TT * * 三、非苯二氮?类GABAA受体激动剂 吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclone 苯二氮??1受体选择性激动剂 无成瘾性和耐受性 “第三代催眠药” 第五节 镇痛药 Analgesics * 疼痛概述 疼痛：多种疾病的常见症状之一。 分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。 病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。 * 是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents），大多通过激动体内阿片受体产生镇痛和呼吸抑制作用。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。 镇 痛 药 * 镇痛药的分类 按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。 按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。 * 受体的激动和拮抗 受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物－受体复合物并激活受体产生效应。 受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。 * 一、吗啡及其衍生物 罂粟，是鸦片、吗啡、海洛因的原植物。 TT * 阿片生物碱成分 吗 啡 10 % 可待因 0.5 % 蒂巴因 0.2 % 罂粟碱 1.0 % 那可丁 6.0 % * 天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。 B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性，质子化状态呈现三维“T”型。 盐酸吗啡 Morphine hydrochloride TT * 吗啡的性质： （1） 理化性质 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈碱性；－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐 白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末，水中溶解、乙醇中略溶。 * （2） 稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。 * 　　 b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。 * 　　 吗啡在酸性条件下加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。 邻苯二酚结构，稀硝酸氧化为邻苯二醌显红色，鉴别反应 鉴别反应 稀硝酸加热氧化，显红色 水溶液与中性三氯化铁反应显蓝色 Marquis反应（甲醛硫酸反应）：与甲醛硫酸反应显紫色 Frohde反