03第三章34外周及循环系统药物教材.ppt

3. 其他类 依西咪贝 为?-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。 右旋甲状腺素 具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。 考来烯胺 为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多3~15倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。 依西咪贝 右旋甲状腺素 考来烯胺 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine 第七节 调血脂药 Lipid Regulators 血脂（Blood-lipid） 血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白 。 脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯 各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 ， 如果比例失调则表示脂代谢失常。 脂蛋白（Lipoproteins） 乳糜微粒（Chylomicron CM） 极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL) 低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL) 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL) 高血压与血脂转运 高血脂与动脉粥样硬化 高血脂的原因及其后果 高脂血症 血浆总胆固醇 5.7mmol/L 甘油三酯 1.7 mmol/L 过度摄取或脂质代谢失常 加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进 心脑血管病的主要病理基础 调血脂的重要性 超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进动脉粥样硬化的形成和发展。 超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。 血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。 调血脂药的分类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 －苯氧基烷酸类 －烟酸类 －胆汁酸结合树脂类 －胆固醇吸收抑制剂类 －甲状腺素类 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 。 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位 代表药物：洛伐他汀 lovastatin 发现 1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin) 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固 因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。 发现 西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。 不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。 洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。 默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。 发现 mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）; lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）; 对药物的疗效和作用机制进行了研究。 活性较强，副作用较低 毒性较低 洛伐他汀的理化性质 内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少 体内活化 lovastatin是前药 在体内水解为β-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂 洛伐他汀的代谢 作用机制和临床应用 当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。 细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。 由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。 用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。 同类药物－阿托伐他汀 atorvastatin 多取代吡洛衍生物 全合成品，药用其钙盐 辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 。 他汀类药物的不良反应 产生