04手性药物说课.ppt

第四章 手性药物的制备技术 §4.1 概述 §4.2 外消旋体拆分 §4.3 利用前手性原料制备手性药物 §4.4 利用手性源制备手性药物 §4.1 概述 一、手性药物 【例】 多巴胺：可用于治疗帕金森氏病，但它不能透过血脑屏障起作用。 反应停事件： 40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度胺（反应停）而造成数以千计的胎儿畸形，成为医药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。 (二)、手性药物的地位与发展趋势 1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。 (三)、手性药物的分类 1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近 2. 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异 3. 对映体具有不同的药理活性 （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。 （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用。 （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如镇痛药右丙氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。 （4）对映体具有相反的作用。 二、手性药物的制备技术 三、影响手性药物生产成本的主要因素 §4.2 外消旋体拆分 普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才能得到光学纯异构体。 拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。 一、结晶法拆分外消旋混合物 外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体 外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。 （二）直接结晶法拆分外消旋混合物 在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫做直接结晶法。 该法适用范围窄,只有那些外消旋体的溶解度在相同温度下是其光学异构体的2倍左右的物质才有可能用直接结晶法。 直接结晶法 同时结晶法（simultaneous crystallization） 将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。 有择结晶法（preferential crystallization） 又称为带走结晶法（resolution by entrainment）是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。 （三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化 直接结晶法可以对催化不对称合成、酶的动力学拆分等其它方法得到的具有一定光学纯度的立体异构体进行结晶纯化，提高其光学纯度。 该过程的可行性和收率取决于相图的形状，如图所示 能否利用结晶法提高一个具有一定光学纯度的立体异构体的光学纯度，取决于相图的形状。 二、结晶法拆分非对映异构体 外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物，它们的物理性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离，这样的手性化合物被称为拆分剂。 最常见的方法是与手性酸（或手性碱）成盐形成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方法被称为经典拆分法。 当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱B发生反应时，就会形成两种非对映异构体盐的混合物。 2. 相图与非对映异构体拆分 拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。如图所示,结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于ME/PE 抗生素重要中间体D-苯甘氨酸的生产 ： 以光学纯的(+)-樟脑磺酸（camphor sulfonic acid，CAS）为拆分剂，水作溶剂，拆分过程如图所示。 常用的拆分剂 2. 选择或设计拆分剂的原则 （1）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。 （2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。 （3）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。 （4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好 （5）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。 （6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 （7）同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。 （三）结晶法拆分非对映异构体的新技术 1. 特制的拆分剂 2. 相互拆分---当一种酸的外消旋体能够被一种手性胺类化合物拆分时，多数情况下，这种胺的外消旋体也可以被这种手性酸所拆分。