04新药临床前药理学研究说课.pptx

新药临床前药理学评价;沈甫明 药理学教研室 教授 博导 上海市药理学会 副理事长 Clin Exp Pharmacol Physiol 编委; Acta Pharmacol Sin等审稿人 国家自然科学基金、上海市科委基金、北京市自然基金评审专家;基金： 04、06、08、10分别获得国家自然科学面上项目资助 04、08分别获得上海市基础研究重点项目资助 10年获得上海市教育委员会科研创新重点项目资助 09年获国家重大新药创制(药效学平台) 文章： 2000年以来发表SCI论文46篇 (Hypertension, Crit Care Med, Cardiovasc Diabetol等);主 要 内 容;;开 始 时 机;基 本 要 求;1、是新药评价的最基本的核心内容之一 2、是药监部门批准上临床的主要依据之一 3、为新药临床研究提供可靠的实验依据 4、有利于培养新药评价人才和学科发展 ; ;1、是新药评价的最基本的核心内容之一 2、是药监部门批准上临床的主要依据之一 3、为新药临床研究提供可靠的实验依据 4、有利于培养新药评价人才和学科发展; 药理毒理研究资料 ;1、是新药评价的最基本的核心内容之一 2、是药监部门批准上临床的主要依据之一 3、为新药临床研究提供可靠的实验依据 4、有利于培养新药评价人才和学科发展 ;动物模型的意义;动物模型的意义;主要药效学研究;定 义;目的 ;? 阿片类化合物——镇痛作用 ? 抗感染药——杀、抑菌效果 ? NSAIDs——抗炎、镇痛、解热 ? ?-受体阻断药——抗心绞痛、降压 ? 抗肿瘤药——消除、抑制肿瘤;总 的 原 则;新药药效学分类表;新药药效学分类表;新药药效学分类表;研 究 内 容;1、动物选择 2、模型建立 3、检测指标 4、测试方法 5、剂量要求 6、实验设计 7、统计处理 8、给药途径 9、客观总结 10、复方慎重;（1）动物选择依据 符合要求，品系清楚 成年健康，雌雄各半 特定模型，特定动物 ; 昆明种：白化小鼠－封闭群 主要生物学特征： 繁殖率和存活率高 抗病率和适应性强 广泛用于药理学和毒理学研究，如镇痛抗炎、学习记忆、神经系统等实验;C57BL：黑色小鼠－近交系 主要生物学特性： 乳腺癌自然发病率低 对放射线中度抵抗 对结核杆菌敏感 遗传背景清楚，基因组测序完成 常用于转基因小鼠的制备,肿瘤学和遗传学的研究。;裸小鼠－突变系 主要生物学特性： 先天性胸腺发育缺陷 无被毛 T细胞功能缺失 主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。;SD：白化大鼠－封闭群 主要生物学特性： 对疾病抵抗力较强 自发性肿瘤的发病率较低 对性激素敏感性高 广泛用于药理学和毒理学研究，如高血压、镇痛抗炎、 内分泌、药物依赖性等实验;短毛豚鼠 主要生物学特性 豚鼠嗅觉、听觉较发达 不能合成维生素C 豚鼠易引发速发性变态反应 呼吸系统和消化系统抗病能力较差 应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、 局部麻醉药等研究;新西兰兔 生物学特性 听觉和嗅觉灵敏 性成熟期因品种而异 对致热物质敏感 主要用于心血管病、热源、消化道炎症等实验;比格犬 国际上标准实验用犬。 性情温顺、易于驯服和抓捕 抗病能力强 遗传性能稳定，对实验反应一致。 常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验; 猕猴 生物学特性 大脑发达 生理生殖与人非常接近 易感某些人类传染病 常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验;（1）动物选择依据 符合要求，品系清楚 成年健康，雌雄各半 特定模型，特定动物 ;ICR小鼠生长曲线;SD大鼠生长曲线;1.动物选择;（2）注意种属异同性 人与动物之间 不同种属间的 同种不同品系 ;三 种 情 况 有合适的动物模型，如抗感染、镇痛、移植性肿瘤等 无较好的动物模型，如银屑病、晕动病、药物依赖等 无恰当的动物模型，如精神病、神经官能症、头痛等;提倡整体动物、关注动物福利 离体实验要特异 注意体内体外差别 注意致模剂、麻药等选择 ;给结核菌染色 保罗·艾立希给患结核病兔子耳朵注射亚甲兰 只在兔子的神经末梢呈色 以为找到了一种止痛药 惊人的念头－染料能杀死病菌－不伤害人体 苯并红紫可以杀死豚鼠体内锥体虫 但豚鼠失明，苯并红紫核心是砷和苯 ;合成大量的化合物 发现编号为第606的化合物最有效－胂凡纳明 拍摄影片“神奇的子弹” 梅毒的病原体很象是鞭毛虫似的原生动物 在人体上试验获得了奇迹般的效果 这个成功使得当时的医学界大为兴奋 ;罂粟乳白色果汁暴露于空气后干燥凝结成生鸦片，经提炼生成吗啡，二乙酰吗啡