B淋巴细胞说课.ppt

第九章 B淋巴细胞 V区基因 BCR的H链 V、D、J 基因 BCR的L链 V、J 基因 C区基因 位于V区的下游 等位排斥： B细胞中一条染色体上的重链或轻链基因重排成功后，抑制另一条染色体上的重链或轻链基因重排。保证了一个B细胞或T细胞只能表达一种特异性的抗原受体。 同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达L链的κ链基因在第2号染色体上，而λ链基因在第22号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，κ/λ，κ：λ=65：35。 （κ轻链基因重排成功后抑制λ轻链基因重排） Ins of immunopharmo immunotha * The Journal of Immunology IMMUNOLOGY Ins of immunology ( B lymphoctye ) 第一节 B细胞的分化发育 B淋巴细胞 在骨髓中发育成熟中主要事件是功能性B细胞受体的（BCR）表达和B细胞自身免疫耐受的形成 (B lymphocyte ) Tonegawa揭示免疫球蛋白基因结构和重排的理论 利根川进 (1939~) 1987 BCR是表达与B细胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（mIg），B细胞通过BCR识别抗原，接受抗原刺激，启动体液免疫应答。 BCR（B cell receptor）： 一、BCR的基因结构 BCR 免疫球蛋白的基本结构 BCR胚系基因结构 4 4 ? 30 22 q11.2 ? 1 5 ? 40 2 p11?12 ? 9 6 25 45 14 q32.3 H BCR C J D V 染色体定位 肽链 人BCR染色体定位和功能性基因片段 编码可变区 编码恒定区 二、BCR基因的重排及其机制 H链 1.通过重组酶的作用，可以从众多的V（D）J基因片段中各选择一个V片段、一个D片段（轻链无D片段）和一个J片段重排形成V-D-J（重链）或V-J（轻链）连接后，再与Ｃ基因片段连接，才能编码完整的Iｇ多肽链，进一步加工组装成有功能的BCR 2.Ig胚系基因重排的发生具有明显的程序化，首先是重链可变区发生基因重排，随后是轻链重排。 3.重链可变区胚系基因 → D-J连接 → V-DJ连接 等位排斥(allelic exclusion) 和同型排斥(isotype exclusion) 1. 组合造成的多样性 三、抗原识别受体多样性产生的机制 VH: 40(V)×25(D) ×6(J)=6000 VL(k): 40(V)×5(J)=200 VL(l): 30(V)×4(J)= 120 1.9 × 106 组合造成的多样性 2.连接造成的多样性 三、抗原识别受体多样性产生的机制 + N-核苷酸 + TdT Ig基因片断之间的连接往往有插入、替换或缺失核苷酸的情况发生，从而产生新的序列 组合造成的多样性 2.连接造成的多样性 3.受体编辑造成的多样性 B细胞在骨髓发育成熟过程中，V(D)J基因节段的重排是随机发生的，因而有可能产生识别自身抗原的B细胞克隆，或产生无功能性抗原受体的B细胞克隆。未成熟的自身反应性B细胞克隆在识别自身抗原后会激活重组激活基因（RAG）,导致编码Ig轻链可变区VJ基因二次重排（编码新的轻链）。使其BCR被修正为针对“非己”抗原， -该机制有助于清除自身反应性B细胞，并针对外来抗原的BCR具有更广泛的多样性。 三、抗原识别受体多样性产生的机制 组合造成的多样性 2.连接造成的多样性 3.受体编辑造成的多样性 4. 体细胞高频突变造成的多样性 已完成Ig基因重排的成熟的B细胞在外周淋巴组织生发中心受到抗原剌激后,V区基因(CDR3)碱基的点突变频率增高。 CDR区高频（1/103）点突变(正常10-8 -10-10) 大多数突变B细胞克隆BCR亲和力降低甚至不表达BCR -----凋亡 少数突变B细胞克隆BCR亲和力提高，表达抗凋亡蛋白存活----阳性选择 表达高亲和力BCR的B细胞克隆优先结合抗原并得到扩增，即为抗体的亲和力成熟 三、抗原识别受体多样性产生的机制 四、B细胞在中枢免疫器官（骨髓）中的分化发育 四、B细胞在中枢免疫器官中的分化发育 五、B细胞中枢耐受的形成（阴性选择） Immature B cell 自身抗原 克隆清除（clone deletion） 受体编辑（receptor editing） 无能（an