1-(4-氟苯基).ppt

-----研究背景 韩世磊 2012年12月25日 依折麦布 2002年10月，默克Merck和先灵-葆雅公司Schering-Plough的降脂药依折麦布(ezetimibe)获得FDA的批准，并于2002年11月在德国首先上市。依泽麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，是目前发现的唯一一个通过抑制外源性胆固醇而降低血脂的新药，是降血脂药物研究中一个突破性进展，受到国外内制药业的高度重视。 1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮 路线一 格式反应 氢化脱苄基 EP 0720599; JP 1996509989; US 5631365; WO 9508532 以价格便宜的戊二酸酐为起始原料，合成4-(4-氯甲酰基)丁酸甲酯，与(4S)-4-苯基-2-噁唑烷酮合成酰胺，再与已合成好的亚胺在-78℃、四氯化钛作用下发生亲核加成反应，在双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)和氟化四丁基铵(TBAF)作用下25℃环合，再经氢氧化锂还原酯基，经草酰氯酰化，再与格氏试剂4-氟溴苯反应，再经高压下催化氢化脱苄，不对称还原，经手性色谱柱分离得到目标化合物。 整个路线合成步骤长，总收率10%。 US 5856473; WO 9716424 路线二 5-（4-氟苯基）-4-戊烯 醋酸钯、高氯酸 以5-(4-氟苯基)-4-戊烯酸为原料，首先得到酰胺在四氯化钛作用下与亚胺发生亲核反应，再经过氧化、脱保护、不对称还原三步过程，得到目标化合物。整个合成路线七步，总收率16%。 原料价格贵，涉及到的操作比较困难，手性难以控制 路线三 WO 9745406 (4S)-羟基四氢呋喃-2-酮 Baeyer-Villiger氧化 二异丙基胺基锂 整个合成过程共七步，除环合反应收率50%外，其它各步收率均在60%以上，总收率20%。合成路线多次涉及到对空气敏感的金属化合物Li、LDA、TiCl4等的使用，以及-78℃的低温反应，且使用Pd/C高压下催化氢化烯键的方法得到，路线长，操作控制复杂，收率低等。 路线四 US 2002193607; WO 0279174 对氟苯甲酰基丁酸 路线短，总收率高，操作简便 路线五 避开路线四的专利 路线四，整个合成过程共六步，总收率达24.2%。路线四所示合成路线，反应步骤短、操作较为简单、原料成本低、利于工业化生产，但依然存在产率低，环保等问题，需要改进。 综合从原料成本、化学与光学产率高低、操作难易、步骤长短以及是否易于实现工业化等几个因素的考虑，前三种合成路线的步骤长、操作难度大、产率低。 从路线设计原则上出发，应当将最重要、最昂贵的步骤放在最前面，选择路线四进行研究 谢谢 解释说明：3) The reaction of 4-hydroxybenzaldehyde (XII) with benzyl bromide and K2CO3 in acetone gives 4-(benzyloxy)benzaldehyde (XIII), which is condensed with 4-fluoroaniline (XIV) in isopropanol, yielding the imine (II). Cyclization of (II) with methyl 4-(chloroformyl)butyrate (XV) by means of tributylamine in toluene affords the trans-azetidinone (XVI), which is hydrolyzed with LiOH in THF/water to provide the propionic acid derivative (XVII). The reaction of (XVII) with oxalyl chloride in dichloromethane gives the corresponding acyl chloride (XVIII), which is condensed with 4-fluorophenylmagnesium bromide (XIX) by means of ZnCl2 and Pd(PPh3)4 in THF to yield a racemic mixture of saturated trans-azetidinones that was resolved by chiral HPLC to the trans-(3R,4S)-enantiomer (XX). The enantioselective reduction of (XX) with BH3 and the chiral