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Hematotoxicology血液毒理学 卫生毒理学教研室 2007.3 第一节 概 述 一 血液毒理学概述 血液毒理学(toxicology) 是一门研究药物、非治疗性化学试剂以及环境中其他物质对血液和造血器官有害效应的学科。 血液毒理学是在近20年来随实验血液学的发展而迅速发展起来的毒理学分支，其汲取了血液学和毒理学的基本理论。 第一节 概述 血液和造血组织的组成 靶器官 血液和造血组织的组成 造血组织的组成 (二)血小板的生理特性： 1.粘附: 血小板与非血小板表面的粘着; 2.释放: ADP、5-HT、PF4、TXA2等; 3.聚集: 血小板之间相互粘着的过程； 4.收缩: 引起血凝块回缩、血栓硬化； 5.吸附：血小板表面吸附多种凝血因子,形成 局部高浓度,促进凝血。 一、血细胞的生成 血液的组成：血浆和血细胞 血液系统的主要功能： 1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等） 2）缓冲功能 3）参与生理性止血功能和机体防御功能 血细胞的生成 1.造血器官：骨髓 2.造血过程（图3-1、图3-2） 靶器官 血液是外源化学物的主要靶器官之一 血液是外源化学物的主要靶器官 (1)进入机体的外源化学物在吸收后首先进人血液，并达到较高的浓度，在分布、代谢和排泄等过程中化学物都依靠血液来运输。因此，血液和造血器官中的各种成分与外源化学物或其代谢产物接触的机会较多； (2)血液系统的成分和功能的复杂性，使血液系统很易受到外源化学物的影响； (3)外周血中的各种细胞均由骨髓中造血干细胞/增殖分化而来，高度增殖的处于不同分化阶段的各种血细胞对外源化学物易感性较高。 血液毒性是原发性的或继发性的 原发性的是指一个或多个血液成分受到直接影响，多是外源性物质尤其是药物的严重毒性作用； 继发性的是指毒性作用是其他组织受损或系统紊乱的结果，由于血细胞通常可以反映出许多毒物对其他组织的局部和全身作用，所以继发性血液毒性很常见。 这些继发性效应较直接效应更具反应性及代偿性，从而为毒理学家提供了一种监测和确定毒性反应特点的重要和实用的工具。 血液样本易于采集 外周血作为最重要的生物样品，在毒理学研究中具有重要的作用 外周血样品不仅在实验毒理学中作为血液学和血液生化学检验的标本，评价其它器官系统的功能状态； 用于研究生物学标志实验动物外推到人的有效性评价， 在分子流行病学常用于检测暴露、效应和易感生物学标志 在基因组学、蛋白质组学、代谢组学研究中外周血是最为常用的生物样品。 各种原因的血液毒性造成的结局 1）血细胞生成异常，表现为外周血中某种或多种细胞的减少或增多，如巨幼红细胞性贫血、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血细胞增多症和白血病等； 2）血红蛋白异常和溶血，高铁血红蛋白血症、硫化血红蛋白血症、碳氧血红蛋白血症、赫恩小体溶血性贫血等； 3）出血性疾病，如血小板减少症、药物或化学物引起的凝血机制障碍而发生的出血等。 红细胞系毒理学 一、红细胞的代谢特点 红细胞由骨髓造血干细胞定向分化而来 红细胞（RBC）占整个血循环容量的40％~45 % , 是从肺向外周组织运输氧气的主要工具。 促红细胞生成素(erythropoietin, EPO) *人体内红细胞生成的主要调节物. *主要由肾脏的管周的间质细胞产生. *作用: 使红细胞数量增多 (1)促进晚期红系祖细胞(CFU-E)的增殖; (2)抑制CEU-E的凋亡； (3)加速幼红细胞的增殖和Hb的合成； (4)促进网织红细胞的成熟与释放； (5)促进早期红系祖细胞的增殖分化. （三）血红蛋白的合成与调节 高铁血红蛋白： 1.正常生理变化 在正常生理条件下，高铁血红蛋白(MHb)约占血红蛋白总量的0.5%-2%。 2.体内高铁血红蛋白还原的酶系统： ①还原型辅酶I(NADH)-高铁血红蛋白还原酶系统，是生理情况下使少量高铁血红蛋白还原的主要途径。 ②还原型辅酶 Ⅱ(NADPH)-高铁血红蛋白还原酶系统，仅在中毒解毒过程中，在外来电子传递物如美蓝存在时才发挥作用，对解毒具有重要意义。 此外红细胞内还存在非酶还原系统: 还原型谷胱甘肽(GSH)、维生素C等。 3.MHb作用： MHb不仅本身不能携带氧，还能妨碍Hb释放氧，Hb含四个Fe2+只要有一个氧化为Fe3+，就加强了Fe2+对氧的亲和力，氧不易释放。 4.MHb形成剂 直接氧化物：(在体外也可形成)主要有亚硝酸盐、氯酸盐、苯醌。 间接氧化物： (需在体内转化)生成具有亲电子作用的代谢产物如：苯基羟胺（苯胲）和苯醌亚