第12章退行性疾病的药物治疗 2剖析.ppt

第十二章 退行性疾病的药物治疗 温州医学院药理学教研室 * 1、掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。2、熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、培高利特、金刚烷胺、溴隐亭及苯海索的作用及应用。3、熟悉治疗老年性疾呆症药的分类，及各药的特点。4、了解苯扎托品的作用。 【目的要求】 * 中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis) *  抗帕金森氏病药 （Parkinson’s disease, PD) 帕金森病 慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，英国，J Parkinson 首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。症状：骨骼肌张力增高、震颤、运动迟缓和共济失调。 正常 病人 病变部位及发病机制 黑质纹状体DA能神经元变性坏死 * 假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡  多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中，共同调节运动机能,前者对脊髓前角运动神经元起抑制作用,后者相反.帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状 。     DA Ach DA（5—HT、 GABA） 锥体外系 相互调节、动态平衡维持机体正常运动功能 DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（震颤麻痹） DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病 Ach（包括组胺能神经） （—） （+） → 与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 MPTP MPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死 MAO-B DA氧化代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。 假说2 :氧化－自由基学说 DA O2-，·OH 加重震颤麻痹症状 MAO-B · * 拟多巴胺类药——增加DA能神经的功能胆碱受体阻断药——降低乙酰胆碱的作用 治疗原则： /v_show/id_XNDgwNjg2OA==.html 抗震颤麻痹药分类 (一)拟多巴胺类药 1.多巴胺前体药：左旋多巴2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼3.单胺氧化酶MAO-B 抑制药：司来吉兰4.COMT 抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得 、培高利特 、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡 6.促多巴胺释放药 ：金刚烷胺 (二)中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯扎托品、卡马特灵（开马君） 左旋多巴 [作用与机制] 多巴胺的前体,通过多巴脱羧酶转化为多巴胺。 进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反应；影响疗效。 外周脱羧酶抑制剂：卡比多巴；苄丝肼 多巴脱羧酶的辅基：维生素B6。 信尼麦（sinemet,心宁美）： 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） 复方苄丝肼（美多巴，Madopar）： 左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg） ?对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短； 症状轻症状重，年轻年老； ?对于吩噻嗪引起的锥体外系反应无效——阻断DA受体通路； ?肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤效差；对痴呆效果也不明显；?显效慢,1--6个月显示最大疗效；随用药时间延长，疗效逐渐下降（3-5年）-------wearing off [临床应用]治疗各种帕金森病 早期反应 1 胃肠反应 80% 最常见,消化性溃疡慎用。多潘立酮2 心血管反应 30%可出现体位性低血压，心律失常。 -------早期外周DA↑ 禁用维生素B