第17章 治疗中枢退行性疾病药剖析.ppt

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第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 中枢神经系统退行性疾病 一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。 中枢神经系统退行性疾病 主要疾病: 帕金森病(Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD 亨廷顿病(Huntington disease,HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS) 病因和发病机制 本组疾病的病因和发病机制尚不清楚, 有关假说: 兴奋毒性(excitotoxicity) 细胞凋亡(apoptosis) 氧化应激(oxidative stress) 治疗药物 随着社会发展和人口老龄化的出现,本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外,其他疾病的治疗效果均不理想。 本章重点介绍治疗帕金森病的药物。 第一节 抗帕金森病药 帕金森病 (Parkinson’s disease,PD) 又称震颤麻痹,是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。 帕金森病 如不进行及时有效的治疗,病情呈慢性进行性加重,晚期往往全身僵硬,不能活动,严重影响生活质量。 多巴胺缺失学说 发病机制 PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine, DA)减少所致,而纹状体内DA的减少主要是由于黑质神经元受损变性所致。 发病机制 黑质多巴胺能神经变性原因? DA氧化应激—自由基学说 正常情况下 DA H2O2 清除 一、 拟多巴胺药 : (一)多巴胺前体药 左旋多巴 Levodopa (二)左旋多巴 增效药 卡比多巴 Carbidopa (三)多巴胺受体激动剂 溴隐亭 Bromocriptine 利修来得 Lisuride 培高利特 Pergolide (四)促多巴胺释放药 金刚烷胺 Amantadine 左旋多巴 Levodopa L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物,也是DA递质的前体物质,由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。 药理作用及应用 L-dopa对大多数PD患者具有显著疗效,起病初期用药疗效更为显著。 应用左旋多巴后,患者感觉良好,抑制和淡漠的症状改善,关心周围环境,思维清晰敏捷,听觉和口语学习能力也明显改进,生活质量显著改善。 药理作用及应用 L-dopa的作用具有以下特点: 奏效慢,用药2 ~ 3周后才出现体征的改善, 1 ~ 6个月后才获得最大疗效。 对轻症及年轻患者疗效较好,而对重症及老年者患者效果较差。 作用机制 L-dopa在脑内转变成DA,补充了纹状体中 DA的不足,抑制胆碱能神经元的功能。 治疗应用 L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者 改善:运动障碍和肌肉强直,震颤,步态不协调 面部无表情,流涎, 使患者精神活力增加,情绪好转,增加对周围事物和家庭的乐趣; 思维表达能力有改善,但对痴呆症状不易改善。 对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效, 因为它们直接阻断了多巴胺受体。 治疗应用 应用L-dopa治疗的数年内,患者疗效稳定,近乎达到完全改善的程度。 然而长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后,约半数病人失效,只有25%患者仍可获得良好效果。 据流行病学调查,与未服L-dopa的PD患者比较,服用者明显延长生命时间,提高生活质量。 体内过程 左旋多巴 多巴胺 终止作用 不良反应 一、早期反应 1.胃肠道反应: 厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等 机理:由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。 可用D2受体阻断剂多潘立酮治疗。 2. 心血管反应: 直立性低血压,患者智力通常无症状,但有些患者可感到头晕,偶见晕厥。可用β受体阻断剂治疗。 不良反应 二、长期反应 1.运动过多症 由于大量长期服用左旋多巴,导致多巴胺受体兴奋,患者出现手舞足蹈现象。 2.异常不随意运动 : “开一关”现象,即患者突然多动不安(开),而后又出现肌强直运动不能(关),两种现象可交替出现,严重妨碍患者的日常活动。 药物相互作用 1.VitB6(脱羧酶辅基)可增加 L-dopa 外周副作用 2 非选择性单胺氧化酶抑制剂,可阻碍DA的失活,因而可加重DA的外周副作用 3.抗精神病药能对抗L-dopa 作用 卡比多巴(Carbidopa) 抑制L-do

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