03-4组胺H1受体拮抗剂.ppt

第四节　组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 组胺的化学结构 4（5）-（2-氨乙基）咪唑， Histamine的生理作用 组胺是一种重要的化学递质， 在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。 组胺的存在和释放 通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中。 当肌体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，使组胺释放进入细胞间液体中。 组胺的释放依赖于Ca2+和GTP的存在。 Histamine的生物合成 组胺受体 H1、H2和H3受体 组胺受体作用的效应 H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。 另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。 组胺受体作用的效应 H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。 H3受体已在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但作用尚不明确。 组胺的应用 作为诊断剂 检查胃分泌酸的能力和测定壁细胞群。 治疗应用争论较大。 抗组胺药物分类 组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂 组胺H2受体拮抗剂 抗组胺药的历史 从1933年在研究抗疟作用的同时，发现哌罗克生（Piperoxan）对由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护作用，开始了H1受体拮抗剂的研究至今，此类药物的发展就从未间断过。 H1受体拮抗剂的分类 学习内容 盐酸曲吡那敏　 盐酸苯海拉明?　 马来酸氯苯那敏　 盐酸赛庚啶 盐酸西替利嗪　 阿司咪唑　 盐酸曲吡那敏　 Tripelennamine Hydrochloride 结构与命名 N，N-二甲基-N’-苄基-N’-（2-吡啶基）-乙二胺盐酸盐 （N，N- Dimethyl-N’-phenylmethyl-N’-（2-pyridinyl）-1，2-ethanediamine monohydrochloride） 结构特点 乙二胺类抗组胺药。 其中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。 发现 1942年芬苯扎胺（Phenbenzamine，又名安体根）活性高，毒性低，为本类第一个临床应用的抗组胺药，然后进行了一系列的结构改造工作。 发现 1944年，以电子等排体吡啶基置换苯基，同时在苄基对位引入甲氧基，成为美吡拉敏（Mepyramine，新安体根，Neoantergan）， 因活性不高，很快被其它药物取代。 发现 1946年发现的Tripelennamine为至今临床常用抗组胺药之一。 作用 Tripelennamine的H1受体拮抗作用较强而持久，具一定的抗M胆碱和镇静作用。 类似药物 分子中苯基为电子等排体2-或3-噻吩基取代， 美沙芬林、美沙吡林和西尼二胺。 氮成杂环的抗组胺药 盐酸苯海拉明　 Diphenhydramine Hydrochloride 结构与命名 N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐 （2-（Diphenylmethoxy）-N，N-dimethylethylamine hydrochloride） 结构特点 Diphenhydramine为氨基醚类抗组胺药， 在醚氧原子的一边接有二芳基甲基，两个芳基通常为一个苯基或对位取代苯基，和一个苯基、对位取代苯基或2-吡啶基。 结构特点 合成 理化性质 1，稳定性， 2，水解性 稳定性 纯品对光稳定。 在碱性溶液中稳定， 水解性 遇酸易水解，生成二苯基甲醇和b-二甲氨基乙醇（醚的性质） 作用 Diphenhydramine适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病， 对支气管哮喘的效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用。 对中枢神经系统有较强的抑制作用。 尚可用于乘船、车引起的恶心呕吐。 相关药物茶苯海明 与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成复盐，即为茶苯海明（Dimenhydrinate，又名乘晕宁），为常用抗晕动病药。 结构改造 甲氧拉明，氯苯海拉明，溴苯海拉明，多西拉敏，卡比沙明 非镇静性抗组胺药 氯马斯汀 马来酸氯苯那敏　 Chlorphenamine Maleate 扑尔敏 结构与命名 N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐（γ-（4-Chlorophenyl）-（N，N-dimethyl-2-pyridinepropanamine）（Z）-2-batenedioate（1：1）） 结构特点 丙胺类抗组胺药 光学活性 S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。 R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90