第五章 药物制剂的稳定性ppt.ppt

药物制剂的稳定性 本章要求 熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；经典恒温法的实验方法和数据处理方法; 掌握药物制剂化学降解的途径，稳定性的简便实验法; 了解制剂稳定性的特点及影响因素 药物制剂的稳定性 第一节 概述 第二节 影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法 第三节 药物制剂稳定性实验方法 第一节 概述 一、意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的 质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定性的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。 药物制剂要求：安全、有效、稳定。 第一节 概述 药物制剂稳定性包括三方面： 化学稳定性：水解、氧化 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层 生物学稳定性：微生物的污染 （一）化学方面 药物与药物之间或药物与溶剂。附加剂，附形剂、容器、外界物质（空气、光线、水分等）杂质（夹杂在药物或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物等）产生化学反应反而导致药剂的分解。 （二）物理学方面 例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗粒的结块或粗化，某些散剂的共熔，芳香水剂中挥发性油挥发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变，使药剂的原有质量变差甚至不符合医药使用要求。一般而言，物理方面的不稳定性部问题仅是药物的物理性质改变，但药物的化学结构不变。 （三）生物学方面 由于微生物的滋长，引起药剂发霉、腐败或分解。由于上述原因，往往引起下列一种或几种后果：①产生有毒物质。②使药剂疗效减低或副作用增加。这种情况比较多见；③病人使用不便，如混悬剂中的药物沉淀成硬饼状，使用时不仅不便而且可能造成每次剂量不准确；④有时虽然药物分解的极少，药剂的疗效，含量、毒性等可能改变不显著，但因为产生较深的颜色或少量的微细沉淀（例如注射液），因而不能供药用。 二、化学动力学原理 化学动力学原理研究化学稳定性中： ?药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。 二、化学动力学概述 　药物以一定的速度进行分解是药物化学本性的反映，分解反应的速度决定于反应物的浓度，温度、PH、催化剂等条件。用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。 （1）反应速度 反应速度用单位时间内反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示。假设开始反应物的浓度a（克分子／升）经历了t时间以后反应了x（克分子／升），则反应速度可用下式表示：－d(a-x)/dt或dx/dt。 （2）反应级数 反应级数阐明反应速度与反应物的联系，它是由实验求出的数值。了解化学反应的机理，也可以求出反应级数。对于大多数药物，即使它们的反应过程或机理十分复杂，但可以用零级、一级、伪一级、二级反应等来处理。 除前所讲的浓度以外，还有其它因素可以影响化学反应的速度，例如温度、催化剂，水份、光线等。 化学反应的速度也可以用半衰期来表示。半衰期（t1/2） 是药物分解一半所需时间，通常决定于反应物开始浓度和反应速度常数 药物降解公式: K:反应速度常数 C:反应物浓度 n：反应级数 t:反应时间 n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二级……反应 （一）温度 温度每升高10℃，反应速度增加2－3倍。虽然这对某些药物来说可能是相当准确的，但不能普遍适用，因为有些反应在10℃范围的变化却很迅速，以致用一般分析方法无测定。绝大多数反应速度随温度的升高而增加，这个基本概念很是重要，例如注射液在加热灭菌或在热带地区制备或贮藏制剂，或用加热方法促使固体药物溶解等过程中，都必须充分考虑到温度对药物稳定性的影响。对热很敏感的药物如某些生物制剂（例如胰岛素、增压素；催产素等注射剂及血清、疫苗等）和抗菌素等，更应避免加热，通常应贮藏于冰箱中。也有个别药物，温度降低，分解速度增加。例如15℃以下甲醛的聚合反应速度比室温时增加。 （二）水份 水常是化学反应式的必要媒介，在多数反应，没有水，反应的就不会进行。有些化学稳定性差的固体药物例如阿斯匹林、青霉素G钾（钠）盐、氯化乙酰胆碱、硫酸亚铁等，颗粒表面吸附了水份以后，虽然仍是疏散的粉末，但在固体表面形成了肉眼不易觉察的液膜，分解反应就在这液膜中进行。 湿度过高： 甘油、乳酸吸水而被稀释，浓度降低，影响药效。 阿司匹林吸潮分解成乙酸和水杨酸增加胃肠道的刺激。 胃蛋白酶、胰酶吸湿会结块、发霉。 吸湿会变性：CaCl2、 NH4Cl、 NaBr、 KBr、 NH4Br、 KI、 NaI、 酵母片。