具有切割DNA活性的铬配合物剖析.ppt

具有切割DNA活性的铬配合物 1. 铬配合物切割DNA活性的简介 2. 金属铬(Ⅲ) 配合物 3. 金属铬(Ⅴ) 配合物 4. 金属铬(Ⅵ) 配合物 5. 金属铬配合物与DNA的作用机理 1.铬配合物切割DNA活性的简介 铬作为ⅥB过渡金属，有-2—+6不同的价态。在生理条件下(pH=3~ 7,空气中,水相,室温),只有+3,+6价足够稳定,通常以配合物形式存在。铬配合物的结构为八面体和三角双锥两种构型。经研究发现,一些Cr(Ⅲ)配合物具有引起DNA突变,诱发癌症等缺点。Cr(Ⅴ)配合物具有基因毒性,是一种致癌物质,它能以氧阴离子形式通过非专一的磷酸、硫酸阴离子通道透过细胞膜进入细胞,与细胞内还原性物质作用导致核酸损伤,甚至会导致细胞凋亡和肿瘤产生。Cr(Ⅳ)、Cr(Ⅴ)是Cr(Ⅵ)与还原性物质作用产生的活性中间体,在水溶液中很不稳定,在一定条件下可导致核酸损伤。 目前,许多六价铬化合物切割DNA机理已被广泛研究,四价氧铬配合物极不稳定，研究较少。随着研究的不断深入,不同结构的三价铬配合物和五价氧铬配合物也被发现具有一定的切割DNA活性。 2.金属铬(Ⅲ) 配合物 2003年,Choudhary等基于生物模拟及生物化学的研究合成了配合物K[Cr(mal)2(H2O)2](图1a),并对其结构和生物活性进行研究。研究发现,该配合物为Cr(O6)配位模式的准八面体构型, 在还原剂(抗坏血酸、二硫苏糖醇)存在下氧化切割DNA。同时体外实验还证明:Cr(Ⅲ)-琥珀酸Cr(succinate)x(图1b)、Cr(Ⅲ)-N-乙酰谷氨酸盐Cr(N-Ac-Glu)x(图1c)等二酸类配合物在抗坏血酸或H2O2存在下,浓度较高时具有轻微的切割DNA性。 2.1 Cr(O6)配合物及切割DNA活性 2000 年, Vijayalakshmi 等报道了Cr(N2O4)配位模式的三种席夫碱配合物切割DNA活性。 2.2 Cr(N2O4)配合物及其切割DNA活性 它们具有扭曲的八面体构型,在八面体轴上连有两个水分子,因此,虽然这些配合物含有芳香环体系,但轴上两个水分子的存在使它们很难插入DNA链,而是通过沟槽键合模式与DNA结合。 三-2-甲酸吡啶铬配合物Cr(pic)3(图3)已被证实能够引起DNA 断裂。Speetjens 等通过体外实验得到, 该配合物在还原剂( 二醇、三醇或抗坏血酸)存在下, 可发生氧化还原反应生成Cr(Ⅲ)/Cr(Ⅱ中) 活性间体, 这些物质可与空气中O2或体系中的H2O2作用生成?OH, 氧化切割DNA。 2.3 Cr(N3O3)配合物及切割DNA活性 Dillon 等报道, cis-[Cr(phen)2(H2O)2] 3+ (图4)是很好的DNA 切割试剂,该配合物为Cr(N4O2)模式的扭曲八面体构型, 轴上有两个水分子。体外实验证明,在PbO2存在下,cis-[Cr (phen)2(H2O)2]3+配合物浓度在0.02—2.0mmol可切割超螺旋结构的pUC9DNA,而[Cr(salen)(H2O)2]+仅在H2O2存在下产生寿命较短的活性中间体[CrO(salen)]+和?OH,氧化切割DNA。 2.4 Cr(N4O2)配合物及切割DNA活性 2.5 Cr(N6)配合物及切割DNA活性 2003年,Vaidyanathan 等合成并表征了Cr(Ⅲ)与三齿芳香环配体2,6-bis(benzimidazol-2-yl)pyridine的配合物[Cr(bzimpy)2]+(图5a),该配合物与DNA通过静电作用结合,在H2O2存在下氧化切割DNA。 实验证明,图5b和图5c这两个配合物都具有很高的激发态氧化能量,能引起DNA碱基上的电子转移到配合物的激发态上,并在光照条件下切割蛋白质单链DNA。 2004—2006 年,Vandiver等对二亚胺及其衍生物与Cr(Ⅲ)配合物的合成、特性以及与DNA 相互作用做了一系列的研究报道。具有准八面体构型的取代惰性配合物,由于配位饱和,与双链DNA结合是两种非共价相互作用的混合,即插入大沟或疏水性堆积于小沟。另外,阳离子型配合物与DNA聚阴离子之间的非特异性静电相互作用起稳定缔合的作用。其主要是在光照下诱导切割DNA. 3.金属氧铬(Ⅴ) 配合物 研究发现,Cr(Ⅴ)本身是有毒的,其配合物均为三角双锥构型,是Cr(Ⅴ)配合物在还原剂作用下产生的中间物质, 也是其致癌因素之一。Cr(Ⅴ)O配合物切割DNA活性主要取决于中心金属离子的氧化还原作用,有机配体的形状大小对其切割活性影响不明显。 3.1 CrO(O4)配合物及切割DNA活性 二(2-乙基-2-羟基丁酸)氧铬(Ⅴ)配合物[Cr