免疫抑制剂汇总课程.ppt

糖皮质激素都有相同的基本结构－21碳的四环甾核，C3的酮基和C17上的二碳侧链及C4-5双键是保持生理活性的必须基团。 对炎症过程的各个阶段几乎均有作用。 再分布：明显降低循环中的淋巴细胞，淋巴细胞短期内从血循环转移至脾、淋巴结和骨髓； 促进骨髓及附壁中性粒细胞进入血循环，抑制中性粒细胞在炎症部位聚集，降低其趋化性； 诱导不成熟B细胞凋亡。 Langhoff等将泼尼松、地塞米松与氢化可的松定义为中效免疫抑制激素，将甲泼尼龙和氟氢可的松定义为强效免疫抑制激素。 Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids measured in vitro 糖皮质激素-糖皮质激素受体（GC-cGR） 直接途径 与DNA上的糖皮质激素受体反应元（GRE）结合，启动或抑制相 应基因的mRNA转录。 抑制TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA转录， 启动IκB（抑制NF-κB活化） mRNA转录。 间接途径 与其他核转录因子相互作用，发挥抗炎和免疫抑制作用。 发挥作用缓慢而持久。 GRα是糖皮质激素发挥作用的主要受体，平素GRα与热 休克蛋白等胞浆蛋白结合成复合物，以非活化状态存在 于细胞浆中； 胞浆蛋白包括蛋白激酶信号转导通路中的一些激酶； 大剂量时发挥作用，起效快，数秒至数分钟即发挥抗炎 和免疫抑制作用，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。 大量糖皮质激素溶解于细胞膜、线粒体膜等脂膜中，影 响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制钙离 子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，阻断免疫细胞的 活化和功能的维持。 * 脉冲式分泌 内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）； 清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小； 糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关。 不同种类糖皮质激 素的作用特点 为了提高糖皮质激素的临床疗效，对上述甾核的化学结构进行改造。 可的松和泼尼松在肝脏代谢为活性产物——氢化可的松和泼尼松龙。 甲泼尼龙的作用特点 1.C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。 2.为活性药物，不需经肝脏转化； 肝脏疾病时使用，不增加肝脏负担，不因肝脏转化减少而影响药物疗效。 3.与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多； 只有游离的糖皮质激素才有药理学活性。 4.与受体的亲和力最高； 糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是通过糖皮质激素受体介导的。 5.血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系。@ 6.甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加；@ 泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时 有效血药浓度下降。 7.根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次。@ 8.盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。 糖皮质激素副作用取决于剂量和时间。 糖皮质激素可抑制发热等感染中毒症状，常常掩盖感染，使之不易被早期发现而延误治疗。 糖皮质激素使肾脏重吸收水钠增加，尿量减少，致机体的水钠潴留。 白细胞由于靠近血管内皮的中性粒细胞更多进入血循环。 以下情况应严格掌握糖皮质激素使用指征： 严重感染（病毒、细菌、真菌和活动性结核等） 严重的骨质疏松 严重糖尿病 严重高血压 精神病 青光眼 病毒性肝炎 糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，致肾上腺皮质分泌内源性激素减少，长期大量使用糖皮质激素的患者，突然停药出现肾上腺皮质功能不全。 易出现：1.口服相当于20mg/d以上剂量的泼尼松3周以上；2.晚上服药者；3.已出现Cushing面容者。 骨质疏松：抑制成骨细胞增加、促进其凋亡；促进破骨细胞分化并靠近骨表面；减少肠道钙吸收、促进肾脏钙排泄。 * 基团（氨基、羟基、巯基） 烷化剂是第一个用于治疗肿瘤的化疗药物。 氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气），1917年第一次世界大战德国将芥子气用于战争。 1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长； 1931年Adir试用于乳腺癌，但因副作用太大而放弃。 后来有人合成一系列氮芥； 第二次世界大战一次沉船事故，氮芥使船员白细胞下降； 患有类风湿关节炎的美国人在运送过程中因氮芥泄漏而误吸，自觉关节疼痛好转。 氮芥用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。 环磷酰胺水溶液仅能稳定2-3小时，现用现配。 交叉联接 烷化剂是细胞周期非特异性药物。即可影响增殖期淋巴细胞，也可影响处于静止期的细胞，使循环中的淋巴细胞数目减少。 B淋巴细胞较T淋巴细胞对环磷酰胺更敏感，能选择性抑制B淋