生物转化技术在现代医药中的应用重点.ppt

环氧乙烷的生物拆分和frontalin以及baclofen的合成 二、五元环中间体的制备 逆狄尔斯-阿尔德反应和海人藻酸的合成 三、六元环中间体的制备 C2不对称化合物12的酶拆分过程 四、七元环中间体的制备 对映体纯 化合物（+）-26和（-）-26的合成 第三节 生物转化在现代制药工业中的应用 一、钙离子拮抗剂，抗心绞痛和高血压药地尔硫卓关键中间体的制备 利用来源于S.marcescens的脂肪酶拆分(2RS,3SR)-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯，能够得到纯度很高的(2R,3S)-4-甲氧苯基缩水甘油酸甲酯（其对映体过剩率e.e值高达98%以上），理论转化率为50%。自从1993年以来，日本Tanabe公司每年生产50吨这样的关键中间体，用于制备抗心绞痛和高血压药。 图所示为用脂肪酶制备关键中间体(2R,3S)-4-甲氧苯基缩水甘油酸甲酯的路线。 利用脂肪酶拆分外消旋体对甲氧基苯苷氨酰甲酯制备地尔硫关键中间体 二、农药FRONTIER的关键中间体的制备 另外一个利用微生物来源脂肪酶实现工业化制备药物关键中间体的实例是，BASF AG公司利用假单胞菌DSM 8246脂肪酶制备农药FRONTIER的关键中间体，（S）-1-甲氧基-2-氨基丙烷，其不需要的对映体可以被外消旋化后循环拆分。 由于动力学拆分的最大转化率为50%，因此，通过选择不同的溶剂系统研究原位外消旋化技术非常重要。 图所示为利用脂肪酶制备关键中间体（S）-1-甲氧基-2-氨基丙烷的路线。 利用脂肪酶制备农药FRONTIER关键中间体(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷 目前正在研究的一种杀虫剂关键中间体（S）-4-羟基-3-甲基-prop-2-ynyl-cyclopent-2-enone也是通过脂肪酶催化获得的 三、免疫抑制剂脱氧精胍菌素关键中间体的制备 抗肿瘤抗生素精胍菌素（spergualin）首先从微生物发酵液中发现，在用全合成方法制备精胍菌素时，用酸催化的缩合反应导致产生C-11两个对映体。用合成方法得到的外消旋体精胍菌素的抗肿瘤活性仅为微生物来源的一半，提示C-11位构型的重要性。 免疫抑制剂15-脱氧精胍菌素（15-deoxyspergualin）合成的关键中间体，S-(-)-乙酸酯，可以用来源于假单胞菌的脂肪酶对其相应的外消旋体进行对映体选择性酰化得到，该反应可在甲基乙基酮系统中进行，假单胞菌脂肪酶AK为生物催化剂，醋酸乙烯酯为酰化剂。 目的产物S-(-)-乙酸酯的转化率为48%（理论最大值为50%），对映体过剩率为98%，不需要的醇转化率为41%，对映体过剩率为98.5%。 15-脱氧精胍菌素 15-脱氧精胍菌素的化学结构及其关键中间体S-(-)-乙酸酯的制备路线 四、选择性?3-受体激动剂关键中间体的制备 选择性?3-受体激动剂可以用来治疗胃肠道疾病、II型糖尿病和肥胖症等，合成如图所示的?3-受体激动剂时所用的单一构型的关键中间体，（S）-单酯化合物可以通过猪肝酯酶水解甲基-（4-甲氧苯基）-丙二酸二乙酯获得（如图所示）。 当用乙醇作为反应助溶剂，在双相系统中温度为10℃时，其（S）-单酯化合物转化率可达到96.7%，对映体过剩率可达到96%。 ?-3受体激动剂 ?3-受体激动剂的化学结构及其关键中间体（S）-单酯化合物的制备路线 五、?2-受体激动剂，支气管扩张药物（R,R）-福莫特罗中间体的制备 目前临床应用的?2-受体激动剂，支气管扩张药物福莫特罗（formoterol）为外消旋体。 最近的研究表明，不同的异构体其药理活性不同，(R,R)-立体异构体具有正常的药理作用。 应用酶促拆分的方法可以获得制备（R,R）-福莫特罗的关键中间体：用洋葱假单胞菌脂肪酶PS-30酶促酰化外消旋体醇化合物12，得到酰化产物(S)-13和期望的未反应产物（R）-11（得率为46%）；用Candida antarctica脂肪酶拆分外消旋体化合物14，得到期望的产物（R）-15和未反应的产物(S)-16。（R）-15的反应总收率为11%，对映体过剩率为96%；当在反应过程中加入0.15当量的三乙胺时，反应至4小时时能够得到42%的转化率和94%的，经过水解和层析分离，其收率为21%，对映体过剩率为94%。 最后，通过化学反应，将关键中间体（R）-11和（R）-15缩合，得到终产物（R,R）-福莫特罗。 （R,R）-福莫特罗的制备路线 六、抗Alzheimer’s药物关键中间体的制备 S-2-戊醇是多个研究中的抗Alzheimer’s药物（抑制?-淀粉状蛋白的释放和/或合成）的关键中间体。利用Candida antarctica脂肪酶B拆分外消旋体2-戊醇和2-庚醇，能够得到这一关键中间体。 该酶能够有效