生殖发育毒性重点.ppt

药物的致畸作用 沙利度胺（反应停） 作用敏感期：末次月经后第35-50天 致畸作用： 畸海豹样四肢 腭裂 先天性心脏病 肾缺陷 异维A酸 合成视黄醛 干预发育信号致畸药物的典型代表 致畸作用： 颅面部畸形 腭裂 心脏和中枢神经系统异常 抗癫痫药： 苯妥英钠、苯巴比妥、朴痫酮 腭裂、唇裂 先天性心脏病 智力低下 小头症 乙内酰脲、三甲双酮 胎儿乙内酰脲综合征 颅面骨异常 发育特征 四肢改变 生长学习改变 激素类药物 乙烯雌酚 镇静药 甲丙氨酯：发育迟缓、先天性心脏病 安宁片：发育迟缓 氯丙嗪：视网膜病变 抗菌素 西环素：骨骼发育障碍、先天性损失白内障 氯霉素：骨髓抑制、新生儿肺出血 中药 雷公藤：精子数量和活力下降 天花花粉蛋白、青蒿素：胚胎致畸 麝香、斑蝥、水蛭、巴豆等：畸胎、死胎和流产 其他药物 阿司匹林、非那西丁：骨骼、神经系统和肾脏畸形 环磷酰胺：四肢短缺、外耳缺损、腭裂 生殖毒作用的机理 生殖毒物 作用方式 直接作用 间接作用 化学活性细胞毒性、致癌或致突变性 结构与内源性分子的相似性 代谢为直接作用的毒物 通过酶的修饰作用, 改变内分泌 生殖毒作用的机理 受体机理 以类似内源性生殖激素的形式通 过膜或细胞受体起作用 下丘脑－垂体机理 通过改变由下丘脑或垂体前叶腺 合成和释放的激素 类固醇生成的抑制 酶的抑制 * * LH　黄体生成素 FSH 促卵泡生成素 * LH作用于卵泡膜细胞，刺激雄激素包括雄烯二酮和睾酮合成，FSH作用于颗粒细胞，激活芳香化酶活性，雄烯二酮转化为雌二醇。FSH受到颗粒细胞合成的雌二醇和抑制素的负反馈调控；雄激素的合成受到卵巢内因子正负反馈的同时凋控，睾酮在颗粒细胞转化为二氢睾酮，二氢睾酮和雌二醇椅子卵泡膜中的17α—羟化酶、17，20-裂解酶和侧链断裂酶活性，抑制雄激素的合成； * 第十四章 药物生殖和发育毒性作用 历史 反应停 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮) 1957 – 61 生殖过程 生殖细胞的发生形成 释放 性行为 受精 受精卵形成 着床 胚胎形成及发育 忆 分娩 哺乳 生殖毒性学 男性：睾丸萎缩或坏死、精子数目减少、不育 女性：排乱规律改变、生理周期改变、卵巢萎缩、受孕减少、胚胎死亡、生殖力降低或不孕 发育毒性学 对胚胎发育、器官发生、胎仔发育以及出生幼仔发育过程的影响及其评定 一、生殖毒性和发育毒性常用的术语 胚胎毒性 1、胚体毒性 指药物对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害效应。 2、胎儿毒物 对孕体器官形成期结束以后的选择性毒性。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药 物后，能造成永久性结构或功能畸形。 4、发育毒性 对生物子代个体发育过程的有害效应。 发育个体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷 5、母体毒性 指对妊娠母体的有害效应。 6、致畸指数 指药物等对母体的半数致死量与最小致畸量之比。 10为不致畸 10～100为致畸 100为强致畸 药物的母体毒性与致畸性的关系 具有致畸性，但无母体毒性：沙利度胺 致畸毒性与母体毒性伴行出现：乙醇和可卡因 具有母体毒性，但不具有致畸作用 既无母体毒性，又无致畸作用 通常：畸毒性 母体毒性 药物致畸作用的毒理学特点 1. 胚胎在器官发生期对致畸药物最敏感 不同时期的胚胎对致畸药物的敏感性不同 同一剂量的致畸药物在敏感期作用于不同发育期的胚胎可引起不同畸形 维生素A：骨骼畸形、腭裂 在致畸敏感期，不同器官具有特别敏感时间 药物致畸作用的毒理学特点 2. 致畸药物剂量与效应关系复杂 致畸药物剂量反应曲线较为陡峭 从最大无作用剂量到胚胎１００％死亡的剂量往往只差２～４倍 致畸带：从最大无作用剂量到胚胎死亡剂量之间的剂量范围 致畸带越宽，致畸危险越大 物种和个体差异明显 由不同物种间的代谢过程、胎盘结构不同所致 二、男性生殖毒性学 精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统 精子的产生过程 精子 细胞 次级精 母细胞 初级精 母细胞 精原细胞 精子 生精细胞 成年睾丸功能的内分泌调控 激素 来源 主要靶 对靶的作用 黄体生成素 LH 垂体 间质Leydig细胞 刺激类固醇的生成(睾酮生成) 促卵泡激素FSH 垂体 支持细胞 Sertoli细胞和/生殖细胞 刺激蛋白合成(如雄激素结合蛋白),精子细胞到精子的成熟(精子形成) 睾酮 Leydig细胞 雄性副性腺 下丘脑,垂体 维持结构和