生物化学与分子生物学-癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子-xie重点.ppt

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本章要点(points) 概念:癌基因,抑癌基因,病毒癌基因,细胞癌基因(或原癌基因) 病毒癌基因与原癌基因的不同 原癌基因激活的机制 点突变,获得启动子与增强子,基因扩增,基因的易位或重排 常见癌基因及其靶向治疗药物 抑癌基因 Rb基因,p53基因 思考题 名词解释:癌基因、抑癌基因、病毒癌基因、细胞癌基因(或原癌基因) 试解释病毒癌基因与与对应原癌基因的不同。 试述原癌基因激活的机制。 为什么说 p53是“基因卫士”? * * * 慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染色体之间发生易位,从而融合产生了癌基因BCR-ABL,编码的蛋白质Bcr-Abl具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性,能促进细胞增殖,并增加基因组的不稳定性。 在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有BCR-ABL融合基因的产生,在一些急性淋巴白血病患者中也有发现。 (三)BCR-ABL 例如: 伊马替尼 肿瘤抑制基因 tumor suppressor gene 第二节 肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes) 肿瘤抑制基因的概念 也称抗癌基因(anticancer genes)或抑癌基因,是调节细胞正常生长和增殖的基因。当这些基因不能表达,或者当它们的产物失去活性时,细胞就会异常生长和增殖,最终导致细胞癌变。反之,若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。 早在20世纪20年代,T. Boveri就提出正常细胞中存在特异的抑制细胞增殖的因素,并假定与染色体有关。 20世纪60年代,H. Harris开创了杂合细胞的致癌性研究 A. Knudson在研究视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)时发现,这种肿瘤的发生与RB基因的失活有关。 一、肿瘤抑制基因的发现 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 二、肿瘤抑制基因的功能 名称 染色体 相关肿瘤 编码产物及功能 TP53 17p13.1 多种肿瘤 转录因子p53 ,细胞周期负调节和DNA损伤后凋亡 RB 13q14.2 Rb、骨肉瘤 转录因子p105 Rb PTEN 10q23.3 胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌 磷脂类信使的去磷酸化,抑制PI3K-Akt通路 P16 9p21 肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤 p16蛋白,细胞周期检查点负调节 P21 6p21 前列腺癌 抑制Cdk1、2、4和6 APC 5q22.2 结肠癌、胃癌等 G蛋白,细胞粘附与信号转导 DCC 18q21 结肠癌 表面糖蛋白(细胞黏附分子) NF1 7q12.2 神经纤维瘤 GTP酶激活剂 NF2 22q12.2 神经鞘膜瘤、脑膜瘤 连接膜与细胞骨架的蛋白 VHL 3p25.3 小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌 转录调节蛋白 WT1 11p13 肾母细胞瘤 转录因子 常见的某些肿瘤抑制基因及其功能 (一)视网膜母细胞瘤基因(Rb基因) G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA mRNA DNA 三、肿瘤抑制基因失活促进肿瘤发生发展 P Rb蛋白 Rb磷酸化与细胞周期控制 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb) 儿童期就发病的眼科恶性肿瘤,猫眼。 遗传型多为双侧发病,发病早,有家族史。 非遗传型多为单侧发病,且在2岁以后才发病。 (二)TP53 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞调亡 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制 P53蛋白 成功修复 修复失败 p53的结构及其在清除DNA损伤细胞中的作用 P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用,而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。 突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合,形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA,使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。 (三)PTEN PTEN基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因)是继TP53基因后发现的另一个与肿瘤发生关系密切的肿瘤抑制基因。 PTEN通过阻断PI3K/AKT信号通路抑制细胞的生长 四、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发生中的作用特点 在基因水平上,或通过外界致癌因素,或由于细胞内环境的恶化,突变基因数目增多,基因组变异逐步扩大; 在细胞水平上则要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段,细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。 结果组织从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌。 (一)细胞癌变的多基因协同 * Han

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