原料药研发-.ppt

一、文献调研 标准调研（质量研究资料） 课题相关的前瞻性调研 文献调研——标准调研 国内外标准信息（相关P） 进口标准，复核说明 质量研究文献，研究专利 通过上述调研了解标准收载情况，多标准对比分析异同，选取较高标准控制。 文献调研——相关前瞻性调研 FDA\EMEA\PMDA官方审评报告（原研公司研究概况） 大型仿制公司研发参考、日本IF文件 合成路线说明（起始原料、中间体、手性引入点，警示结构部位，催化剂、氧化剂、是否可能产生挥发性杂质） 杂质公司在售杂质情况分析列表 课题整体质量研究情况了解，相关遗毒啊，特殊的挥发杂质啊，晶型啊，标准中未作体现，但进行相关研究的项目及注意事项 此阶段质量完成对本项目标准草案的制定，前期的采购计划，并针对文献及相关报告结论制作目标产品档案（合成的产品目标（外售杂质清单与杂质研究计划），随着后期原研药的测定详细化）；合成可能已经开始研究，起始原料批次，性状，批量，并收集质量检测。起始原料合成路线，起始原料前体，起始原料标准报告。 二、工艺研究 此处工艺研究包含工艺的开发、工艺优化与工艺放大。依据在质量研究中的作用和目的将工艺开发及优化作为一个节点。包含了通用技术文件的3.2.S.2.6工艺开发部分、 3.2.S.2.2生产工艺与过程控制部分、 3.2.S.2.3物料控制部分及3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制；3.2.S.2.5证和评价部分放至工艺放大及中试阶段讨论。3.2.S.3特性鉴定 物料控制（起始原料质量标准的控制） 关键中间体的控制 中间体两步关键 关键工艺步骤辨识：1、优化过程风险评估2、实际工艺产品结果 关键中间体控制：分析各中间体可能生成的杂质，实际工艺过程中针对杂质对终产品的影响程度对中间体的特定杂质进行收载。 标准完善、草案验证 三、工艺放大及中试 工艺放大阶段为合成部门依据优化后确定的工艺条件在实验室中生产相对批量较大（一般为中试批量的十分之一）的试验过程，是对阶段二制定质量标准方法、限度的验证和确认过程。 实验室放大三批由起始原料至中间体至终产品检验情况进行汇总，关注与优化阶段是否产生显著差异（如，有关物质新增杂质的出现，中间体杂质谱的变化）。一般此阶段为质量标准修订节点。（杂质合成量及纯度应已完善） 中试 结语 1、合成与质量螺旋上升的关系（工艺的理解） 2、合成是质量的基础，标准是合成的依据和目标 3、协作与信任 谢谢，请讨论指正！ * * 原料药研发一般步骤与过程控制 远志医药质量部 原料药研发 目录 中试 工艺放大 文献调 研开题 工艺研究 方法学验证 稳定性 本阶段工作内容 物料控制 关键中间体 控制 草案验证 标准完善 加杂试验作用1、起始原料特定杂质制定2、起始原料特定杂质限度要求 起始原料加杂试验 （起始原料选择依据及其对应的控制策略） 6 至少三批次原料质量水平均值制定相关限度（含量、有关物质）；对终产品质量水平的影响程度 多批此起始原料质量水平 （结合其对应终产品质量水平作为其选择依据） 5 开发方法前注意与合成部门同事请教起始原料相关性质，了解性质后进行相关方法开发，如含量滴定法 收载项目检查方法开发 4 起始原料品质为影响终产品品质的高风险类别，其质量标准应对其形状项、鉴别项、检查项（有关物质、残留溶剂、重金属、干燥失重、警示结构遗毒杂质、手性检查）、含量等项目进行收载。含量应首选容量法进行测定。 起始原料收载项目制定 （控制策略的一部分，基本项目均来源于路线要求） 3 自研原料标准参考 起始原料厂家标准、检验报告 2 起始原料前体，起始原料合成路线涉及溶剂（一类 二类溶剂）、重金属，特殊催化剂。 （EMEA关于金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导文件简介） 起始原料合成路线 1 起始原料质量标准的建立 注意事项及关注重点 研究内容 项目 关键中间体有关物质项应收载特定杂质，特定杂质一般来源为上游中间体残留、反应过程副产物、本工艺过程发生的副反应产物；结合目标产物特定杂质来源相关制定。（专属性验证，定量限验证） 有关物质 2 中间体收载除有关物质（异构体）等项外，应阅读操作规程，合成同事根据工艺要求对收载检测项目进行建议 收载项目 1 中间体质量标准的建立 注意事项及关注重点 研究内容 项目 根据最终选取波长比较降解产物及中间体吸收，选择准确的定量方法，如：面积归一化法，主成分自身对照法，加外标的主成分自身对照，叫校正因子的主成分自身对照法，外标法，内标法等。注意面积归一化定量方法的使用。 定量方法 一般主要系统适用性主峰前后最难分离峰与主峰间分离度，或为较难分离特征杂质间分离度考察而制定 系统适用性 结合开题报告阶段调研请购的杂质、合成研究计划中杂质与专属性项下典型降解产物，多批次粗品（三批起）出现杂质（多