第十二章_合成抗菌药-抗病毒药.ppt

学习提要 掌握磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制、构效关系及代表药物磺胺甲噁唑和甲氧苄啶 熟悉代谢拮抗的概念及其在磺胺类抗菌药的应用 掌握喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系及代表药物环丙沙星、左氧氟沙星 熟悉抗结核药物的分类及代表药物异烟肼和利福平 熟悉抗真菌药物的结构分类，作用机制 掌握抗真菌唑类药物的构效关系及代表药物酮康唑和氟康唑结构 角鲨烯环氧化酶抑制剂作用机制 对真菌的角鲨烯环氧化酶有高度的选择性抑制作用，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，破坏真菌细胞膜的生成 抗真菌药 角鲨烯环氧化酶抑制剂 酮康唑Ketoconazole 广谱高效的咪唑类抗真菌药物，口服生物利用度较好。 既可以用于浅表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可口服又可外用。 副作用较大，临床应用受到了限制。 氟康唑 fluconazole 辉瑞，80年代 α-(2,4-二氟苯基)- α-(1H-1-(1,2,4-三氮唑基)-甲基)-1H- 1,2,4-三氮唑-1-基乙醇 对真菌的细胞色素P450有高度选择性 抑制麦角甾醇的生物合成 作用部位 14-甲基化甾醇 与蛋白结合率较低 生物利用度高 可穿透中枢 治疗深部真菌病的首选药 作用机制 药理特点 合成 氮唑环必需 三氮唑优于咪唑 取代基与N1相连 4-取代基体积、电负性 2-取代基电负性 R1、R2形成取代二氧戊环 R1 醇羟基 构效关系 抗真菌药 角鲨烯环氧化酶抑制剂 构效关系 其他芳环或引入其他基团 活性降低或丧失 单取代活性增加 杂环取代更好 改变药动学性质 与氨基必须对位 其他酰胺基团活性降低 可成盐 游离氨基或潜在的游离氨基 是活性关键 pKa在6.5-7.0，抑菌活性最强 作用时间 短效：磺胺异噁唑 中效：磺胺嘧啶 长效：磺胺地托辛 分类 作用部位 全身：磺胺异噁唑 肠道：酞磺胺噻唑 外用：磺胺醋酰钠 化学结构 N1-取代 N4-取代 N1，N4-取代 抗菌增效剂 代表药物 甲氧苄啶 Trimethoprim （TMP） 5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺 作用机制 二氢喋啶焦磷酸酯 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 对氨基苯甲酰谷氨酰胺 二氢叶酸 四氢叶酸 辅酶F 前体 一碳转移酶 蛋白质 + + 提供一碳单位 外源性二氢叶酸 （人及其他动物） 叶酸还原酶 磺胺类药物 磺胺增效剂 × 嘌呤嘧啶 PABA 伪 与磺胺药连用，使细菌代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍 与人的二氢叶酸还原酶的亲和力 比微生物弱上万倍，所以影响小、毒性弱 合成路线 代谢:口服后几乎可完全迅速吸收，分布于全身组织和体液 应用：与磺胺药合用，呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎、败血症 同类药物： 复方新诺明 总结 重点药物： 磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系 抗代谢学说 磺胺药作用机制和抗菌增效剂增效原理 简介 1962年-1978年 合成十多万个喹诺酮类化合物 十多种常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。 喹诺酮类抗菌药 1 萘啶酮酸 先导化合物 抗革兰阴性菌 2 碱性、水溶性增加，抗菌活性增加 抗革兰阴性、阳性菌、绿脓杆菌 3 组织渗透性、 药代动力学 强活性、广谱 发现与发展 环丙沙星 ciprofloxacin 1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代--7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 环丙沙星 哌嗪基 氟原子 二氢吡啶酮 药效基本结构 环丙沙星 溶于醋酸，药用盐酸盐 环丙沙星 靶点：DNA回旋酶 拓扑异构酶IV 以氢键结合，使活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻 两性化合物 环丙沙星 脂肪烃——乙基、乙烯基、氟乙基； 脂环烃——环丙基； 芳基——苯基、2,4-二氟苯基 空间位阻 靶点结合部位抗菌活性必需 氨基 电性效应和立体效应 F Cl CN = NH2 = H 五/六元杂环取代 哌嗪取代基 F,OCH3,Cl,NO2,NH2 光毒性 金属螯合 光毒性 药物相互反应 中枢渗透性 7-大体积取代基：T1/2增加 X = N，生物利用度提高 R1 = 环丙基，分布体积增加 左氧氟沙星 levofloxacin 总结 喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系 重点药物： 结核病 结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。 结核病：痨病/“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，还是一种人畜共患传染病.曾在全世界广泛流行，曾经是危害人类的主要杀手。