MDS的细胞和分子遗传学异常陈苏宁-20150801-final概述.ppt

Blood-2011-Tiu-4552-60 基因芯片检测结果的预后判断价值 近年来，随着基因芯片、第二代基因测序等高通量技术的广泛应用，在MDS患者中有越来越多的基因突变被发现 包括：TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、N-RAS/K-RAS、SF3B1等 这些分子异常的发现为MDS的诊断、分型和发病机制研究提供了重要的分子标志 MDS的分子异常 应用二代测序技术944例MDS患者进行了104种常见突变基因的测序，89.5%可检出至少1种异常 Leukemia. 2014 Feb;28(2):241-7. MDS重现性基因突变发生率 2015 MDS NCCN Guideline V1; Blood. 2013 Oct 24;122(17):2943-64. MDS的细胞和分子遗传学异常 MDS遗传学异常在危险度分层中应用 1997年提出MDS国际预后评分系统（IPSS） 2005年基于世界卫生组织（WHO）分型标准（2001）提出了WHO预后评分系统（WPSS） 2011年WPSS进行了修订,将是否红细胞输血依赖改为是否有严重贫血（男性＜90?g/L，女性＜80?g/L） 2012年提出了IPSS-R MDS的预后积分系统 Blood 1997;89:2079-88. JCO 2007;25:3503-10. Blood 2012;120:2454-65. Good：正常核型，单纯-Y，单纯del(5q) ，单纯del(20q) Poor： 复杂核型异常（3种异常），累及7号的染色体异常 Intermediate：其它异常 IPSS Blood 1997;89:2079-88. JIH 550例MDS患者IPSS生存分析 WPSS JCO 2007;25:3503-10. Haematologica 2011;96:1433-40. Good：正常核型，单纯-Y、del(5q) 、del(20q) Poor： 复杂核型异常（3种异常），7号异常 Intermediate：其它异常 JIH 550例MDS患者WPSS生存分析 Blood 2012 ;120(12):2454-65. IPSS-R JIH 545例MDS患者IPSS-R生存分析 IPSS-R的变化 1.核型更详细，一些相对少见的核型被纳入积分系统 2.-7和7q-被列为不同的预后组 3.强调了2种或复杂异常重要性 4.分类更细：5类 Clin Cancer Res 2013;19:1637-43. 常见遗传学异常的预后意义 Haematologica. 2014 Jun;99(6):956-964. 突变数量与预后的相关性 Haematologica. 2014 Jun;99(6):956-964. 常见基因突变对MDS患者allo-HSCT的影响 美国Dana-Farber Cancer Institute2004-2009年接受allo-HSCT的125例MDS患者 NGS（Illumina-Hiseq 2000）检测40个常见突变基因 92%的患者检出≥1个基因突变 最常见突变：ASXL1 (29%), TP53 (21%), DNMT3A (18%)和RUNX1 (16%) J Clin Oncol.2014;Aug 4 （Epub ahead） 突变基因的分布 J Clin Oncol.2014;Aug 4 （Epub ahead） J Clin Oncol.2014;Aug 4 （Epub ahead） 复杂核型、P53突变、TET2突变、DNMT3A突变对MDS患者allo-HSCT预后的影响 克隆性造血在人群中的分布 2014年12月2个研究组同时在 N Engl J Med和Nat Med报道，提出了克隆性造血（Clonal Hematopoiesis）在老年人群中的高发生率 其中N Engl J Med发表的研究中对12380位受访者进行了外周血细胞的全外显子组基因测序 结果显示随着年龄增长，以DNMT3A、ASXL1、TET2基因突变为主要标志的克隆性造血的发生率显著上升，在65岁人群中克隆性造血的发生率可达10%。 N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2477-87. Nat Med. 2014 Dec;20(12):1472-8. 江苏省血液研究所87例成人原发AML患者DNMT3A突变阳性 45%患者CR后突变仍阳性 42例接受allo-HSCT，5例移植后病情稳定但DNMT3A突变仍持续阳性，最长已随访9年。 体细胞性突变、克隆性造血与再障 N Engl J Med 2015 July 2;373:35-47. 入组AA患者共439例，均接受强化联合免疫抑制治