NF-κB信号通路概述.ppt

* IKK激活途径可能是一个反馈调节的重要机制。接受刺激后，NEMO与IKK的结合区域被磷酸化，磷酸化位点为丝氨酸68。这个磷酸化可诱导NEMO二聚体的分离，和阻碍IKK与NEMO之间的相互作用，从而终止信号通路。这种构象的变化可被伴侣分子HSP-90或IKK复合物的磷酸化酶所识别，通过HSP-90或者NEMO在丝氨酸68的脱磷酸化的作用，可以使IKK复合物恢复活性。 根据以上的研究发现，IKK的激活模型被提出。（见下页） IKK激活的反馈调节 IKK的激活模型 ☆1.在静息状态下，(NEMO2IKKα1IKKβ1)复合物中，IKKs通过与NEMO相互作用而被抑制。 ☆ 2.在有刺激物的情况下，NEMO结合一个RIP蛋白（NEMO泛素化），使IKK的蛋白激酶区域暴露，诱导T环丝氨酸残基的反式自磷酸化或者由IKK-K磷酸化T环丝氨酸残基。 ☆3.被激活的IKK可磷酸化下游的酶作用底物（如IκB s），从而激活NF-κB信号通路。 被激活的IKK还可磷酸化IKKβ的丝氨酸740和NEMO的丝氨酸68,使得NEMO二聚体与IKK的分离,阻止激酶的反复激活。 ☆4. Cdc37/HSP-90（伴侣分子）和 PP2A/PP2Cβ（磷酸化酶）可以介导IKK复合物的重组。 小结 ①在NF-κB信号通路中，寡聚化的出现是一个共有的主题。 ☆ TRAF蛋白的寡聚化使其可以顺利向NF-κB信号通路下游传递信号。 ☆ RIP蛋白的寡聚化在NF-κB经典信号通路中是必需的。其与NEMO相互作用诱导IKK复合物的积聚。 ☆ NEMO的寡聚化/泛素化在激活NF-κB信号通路中也是很重要的。 同时，NEMO的泛素化在DNA损伤反应中也很重要。 ② 一个复杂的NF-κB信号通路中，对于IKK的激活，是需要上游信号元件的寡聚化和泛素化。 但是，在非经典信号通路中，RIP介导的NEMO的寡聚化不会发生，IKKα是通过NIKS直接介导T环磷酸化所激活的。IKKα对于NEMO的低亲和力也促使NIK进入IKKα的T环发挥作用，而不是IKKβ。 ③ IKK的激活是一个短暂事件，其从属于反馈调节机制。 ☆ 多数的反馈调节机制作用于上游信号元件，其中作用最显著的是脱泛素化酶A20和CYLD。 ☆ IKK的C-末端NBD的磷酸化也是一种重要的反馈调节环的元件。 ☆ 蛋白磷酸酶2A（PP2A），也可以通过转移T环磷酸化来阻碍IKK的激活。 3.IKK的酶作用底物 ★ 自由的IκB家族成员： ① IKKα、IKKβ可磷酸化IκBα丝氨酸32、36和 IκBβ的丝氨酸19、23。其中，作为IKK的酶作用底物， IκBα要优于IκBβ。大多数情况下，IκBβ降解速度比IκBα慢。 ② IKKα可以磷酸化P100的丝氨酸672。 ★ 与NF-κB结合的IκBα： 是一种更好的IKK的酶作用底物。 IκB蛋白的主要作用是掩盖NF-κB的核定位信号，阻止其入核，及其与DNA的结合，使NF-κB以非活化形式存在于细胞的胞质中 。因此，对于研究NF-κB信号通路来说， IκB蛋白的研究很重要。 ★典型的IκB蛋白——IκBα, IκBε和IκBβ ★前体IκB蛋白——p100 和 p105 ★非典型的IκB蛋白——IκBζ 和 Bcl-3 四.IκB蛋白的作用 IκBα IκBβ IκBε 1.典型的IκB蛋白 三种经典的IκB蛋白，它们有其各自唯一的功能特征。另外，在应激反应引起的经典NF-κB信号通路中，这三种类型的IκB蛋白都是必需的。 在三种经典的IκB蛋白中，IκBα是NF-κB活化过程中最强的负反馈因子,保证NF-κB 活化的迅速发生和关闭;而IκBβ和IκBε则能缓冲系统活化的波动趋势从而使NF-κB 保持一个相对较长的响应时间。 IκBα、IκBβ专一性抑制含有RelA和c-Rel的二聚体。 IκB蛋白家族最广泛的研究成员：IκBα ★IκBα是IκB蛋白家族最经典的成员。 ★在NF-κB信号通路中， IκBα可以与最普遍的NF-κB二聚体P65：P50结合，防止其入核及与DNA结合。因此，在IκBα缺失的情况下，已激活的NF-κB信号通路的终止是显著推迟的。 ★ IκBα与P65:P50异源二聚体结合后，只掩饰P65的核定位序列（NLS），而P50的NLS则暴露。P50的NLS与IκBα的核导出序列（NES）结合，使IκBα与NF-κB二聚体的