14甾体激素药物概述.ppt

第十四章 甾体激素药物 激素——简 介 ??天然激素是人体内源性活性物质 ??激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病 经典的“激素 ” “激素”是由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位--靶器官发挥作用(正常的生理活动\机体平衡\促进、维持生殖系统器官等) “激素”的发展 ??但现在发现很多神经递质事实上也起着激素的作用 如肾上腺素及前列腺素 它们在起作用的过程中不被消耗，是维持机体正常生命的“催化剂”，本身通过酶的作用代谢失活 ??目前又发现许多细胞因子也起着激素的作用。 激素分泌的调节 ??分泌过程由神经——内分泌双重调节 下丘脑 分泌 促激素释放激素 使垂体前叶 分泌 “促激素” 靶器官 激素 ??经过长短两种反馈机制进行调节 激素的靶 激素能作用于某一或某些特定的器官或组织 在这些器官或组织的细胞中，存在着接受激素信息的蛋白（激素受体） 激素药物起作用的靶部位 活性因子和激素药物 ??活性因子 在结构尚未阐明之前的激素 尚不能成为药物 ??激素药物 那些性质相对稳定 有治疗价值 能工业生产的 第一节 甾体激素药物概述 一.定义与分类 1.甾体 基本结构 2.分类(1) 肾上皮激素 性激素 3.分类(2) 肾上腺皮质激素 天然肾上腺皮质激素的结构特点 ??孕甾烷基本母核和含有△4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧 ??17位含有羟基时为可的松类化合物 ??无羟基时为皮质酮类化合物 主要天然肾上腺皮质激素 按生理作用分类 ??盐皮质激素 ??糖皮质激素 盐皮质激素 ??醛固酮及去氧皮质酮 ??主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡， ??本身的临床用途不确切 ??代谢拮抗物作为利尿剂 糖皮质激素 ??主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系 ??还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿 糖皮质激素的临床用途 ??肾上腺皮质功能紊乱 ??自身免疫性疾病 如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎 ??变态反应性疾病 如支气管哮喘、药物性皮炎、感染性疾病、休克、器官移植的排异反应、白血病、其它造血器官肿瘤、眼科疾病及皮肤病等疾病 糖皮质激素的主要副作用 ??钠潴留 ??引起一些并发症，产生皮质激素增多症（柯兴氏综合症） –诱发精神症状、骨质疏松等 ??临床使用时普遍比较谨慎 结构修饰 ??集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用 ??几十年来，在甾环上引进过可能进入的各种基团 ??找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物 典型药物——氢化可的松 结构和化学名 结构和化学名 ?? 11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮??11β，17α，21-Trihydroxypregn-4-ene-3，20-dione 结构特征 ??Progesterone（黄体酮）的11β，17α及21位的三羟基取代物 ??Hydrocortisone是皮质激素类药物的基本活性结构 代谢 ??进入体内后在肝脏、肌肉及红细胞中代谢 首先通过5β或5α还原酶的催化使△4，5被还原 进一步在3α或3β酮基还原酶的作用下3-酮被还原成5β-孕甾烷甾体， 大部分C-20侧链断裂形成C-19甾体 它经葡萄糖醛酸化或单硫酸酯化成水溶性盐后从尿及胆汁中排出 糖皮质激素结构修饰 1.　C-21 位的修饰 ??用常规方法进行酯化时，只有C-21羟基能被酯化 位阻使不能形成酯 ??C-11羟基因C-10及C-18角甲基 ??C-17羟基因侧链 C-21酯前体药物 ??作用时间延长以及稳定性增加 ??一系列酯类前药 长链脂肪酸酯, 可延长作用时间 多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用 ??C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性 2.　C-1位的修饰 ??以Hydrocortisone acetate为先导化合物 ??在C 1-2位脱氢（在A环引入双键后）得到醋酸氢化泼尼松 结果和解释 ??抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变 ??解释: 认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力 典型药物——醋酸地塞米松　 结构和化学名 ??9-α-氟-11β，17α，21-三羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯 发现 ??DexamethasoneAcetate是以Hydrocortisone Acetate为先导化合物进行结构修饰的产物 ??引入氟 结构特点 ??在孕甾烷的母核上，几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基 合成路线 保存 ??Dexamethasone固体在空气中稳定，但需避光保存 溶液在有碱