palbociclib研发历程概述.pptx

Palbociclib （PD-0332991） 细胞周期蛋白依赖激酶4/6（CDK4/6）抑制剂 ;内容（第1页，共2页） ;细胞周期、信号传递通路和Palbociclib的作用机制;细胞周期;G1/S的关键调控点;Palbociclib延长肿瘤细胞的生长抑制此作用仅部分或缓慢可逆 ;肿瘤细胞呈衰老状态的重要性 ;Palbociclib诱导的肿瘤细胞衰老状态可导致生长抑制;;早期中性粒细胞前体的增殖依赖于周期蛋白 D–CDK4 / 6的活性;Palbociclib对增殖的中性粒细胞前体产生快速可逆的细胞周期抑制作用;Palbociclib引起的中性粒细胞减少仅是一种简单的并发症且能迅速恢复;;化疗诱导的中性粒细胞减少症（CIN）甚为常见、严重，且可引起发热、感染和死亡;;CDK4/6抑制剂Palbociclib概述;周期蛋白D-CDK4/6激酶的调节和功能;Palbociclib作用机制：选择性抑制 CDK4/6 ;Palbociclib选择性抑制CDK4和CDK6;Palbociclib药理学;女性患者中与咪达唑仑相互作用的I期研究 ;咪达唑仑DDI：背景和研究目的 ;咪达唑仑DDI：研究设计 ;AUC=浓度-时间曲线下面积；AUCinf,=从零时间点外推到无穷大时间点处的AUC ；AUClast=从零时间点到末次可量化浓度时间点的AUC ；Cmax=观察到的最大浓度；每日一次= 每日一次;咪达唑仑DDI：与Palbociclib联用的安全性和耐受性 ;男性患者中与他莫昔芬相互作用的I期研究; 1. Desai PB, et al. Drug Metab Dispos. 2002;30:608-612 2. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2014 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2014; San Diego, California, USA ;他莫昔芬DDI：方法 ;他莫昔芬DDI: 比较Palbociclib单独给药和联合给药的药代动力学 ;他莫昔芬DDI：安全性和耐受性 ;对晚期实体瘤治疗剂量探索的I期研究;A5481001研究：口服Palbociclib治疗晚期肿瘤的两种给药方案评估 ;A5481001研究：2/1方案结果 ;A5481001研究：2/1方案； ≥5%患者出现的给药相关性非血液学不良事件（N=33）;A5481001：I期剂量递增，3/1方案——结果 ;A5481001研究：3/1方案；不良事件（3/4级）的发生率 （n=41）;A5481001研究：3/1方案和2/1方案延长的SD比较 ; A5481001研究：Palbociclib在两方案中均耐受良好;A5481001结论：3/1 方案较2/1方案更能延长SD，但两者均耐受良好;Palbociclib治疗乳腺癌的研究 ;Palbociclib治疗乳腺癌的研究 ——临床前研究;乳??癌细胞周期调节失控; Luminal ER+和HER2扩增的乳腺癌细胞系对Palbociclib抑制 CDK4/6的作用最敏感 ;Palbociclib+他莫昔芬在ER+的乳腺癌细胞系发挥协同作用 ;在手术样本和异种移植瘤，P16ink4a和RB的状态与Palbociclib的治疗反应有关 ;;在CDK4/6依赖性实验模型，Palbociclib + 卡铂的抗肿瘤活性作用较单用卡铂减少;Palbociclib联合抗雌激素作用，增强对ER+乳腺癌细胞增殖的抑制;Palbociclib增强并延长由抗雌激素药物诱导的乳腺癌细胞的衰老;Palbociclib+来曲唑在ER+乳腺癌PDX模型中的抗肿瘤活性 ;Palbociclib治疗乳腺癌的研究 ——I期研究;Palbociclib和紫杉醇治疗转移性乳腺癌 ;紫杉醇和Palbociclib交替治疗转移性乳腺癌：研究设计;紫杉醇和Palbociclib交替治疗转移性乳腺癌：安全性和耐受性;紫杉醇和Palbociclib 交替治疗转移性乳腺癌：初步疗效;Palbociclib治疗乳腺癌的研究 ——II期研究;辅助的Palbociclib联合内分泌疗法治疗激素受体阳性的乳腺癌;Palbociclib联合来曲唑用于一线治疗ER+ HER2-的晚期乳腺癌 ;细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）;palbociclib靶点;抑制ER+乳腺癌的细胞周期蛋白D-CDK4/6通路;曲妥珠单抗;Palbociclib阻断敏感细胞系中的RB磷酸化 ;敏感和耐药细胞系分化表达的基因;Musgrove EA, et al. Nat Rev Cancer 2011;11:558-72 Yu Q, et al. Cance