毒理学第五讲-生殖毒理学资料.ppt

外源化学物的生殖发育 毒性及其评价 第一节 概　述 哺乳动物的生育繁殖过程 外源化学物对生殖发育的影响 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用的特点 哺乳动物的生育繁殖过程 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程。 生殖发育也可称繁殖过程。 连续、完整的生殖发育过程的六个阶段 A. 从交配前到受孕：检查成年雄性生殖功能、配子的发育与成熟，交配行为、受精。 B.? 从受孕到着床：检查成年雌性生殖功能、胚胎着床前发育、着床。 C.? 从着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能、胚体发育、主要器官形成。 D.? 从硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、胎体的发育与生长、器官的发育与生长。 ?? ?E.? 从出生到断乳：检查成年雌性生殖功能、新生仔对宫外生活的适应性、断乳前的发 育与生长。 ??? F.? 从断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长、对独立生活的适应、达到完全的性功能。 ??? 外源化学物对生殖发育的影响 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径作用于生殖发育过程 。 外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感； 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远 。不仅直接涉及雌雄两个个体，同时还可以在其第二代个体表现出损害作用，而且此种损害甚至在第二代以后的个体中表现出来。 第二节 生殖毒性及其评定 生殖毒理学历史 生殖毒性 生殖毒性的评价 生殖毒理学历史 1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器男性化畸形 。 1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。 二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生殖危害的关系至今仍不清楚 。 生殖毒理学历史 过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件的发生，在世界范围内提高了人们对用药的安全意识，高度关注新的化学物对生殖内分泌系统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖内分泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的问世。 生殖毒性表现 外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。 对雄性生殖系统的毒作用 直接损伤睾丸中的细胞群 对睾丸的毒性 对精子发生 的有害作用 精子生成障碍 性欲异常，丧失生育能力 引起生殖细胞突变，造成可遗传损害 对雌性生殖系统的毒作用 对卵巢的损害 生殖道的损害： 影响运送卵子/受精/受精卵发育 对下丘脑-垂体系统的损害：闭经，受孕力降低 生殖毒性的评价 评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用的试验。 三阶段生殖毒性试验 主要是根据发育阶段的区别来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。 I段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验，主要反映妊娠前及妊娠初期的情况） II段：胚体—胎体毒性试验（致畸试验） III段：出生前后发育毒性试验 （围生期毒性试验，反映外源化合物对胚胎发育后期、母代分娩过程、哺乳期的影响） 目的：评价受试物对配子成熟、交配行为、生育力、胚胎着床的影响（前述生殖周期的A和B阶段）。 给药期：雄性从交配前4周开始染毒，并持续至交配成功；雌性交配前2周开始染毒（以覆盖3~4个动情周期），至妊娠第6天受精卵着床。 一、一般生殖毒性实验方法原则 受试动物：多用性成熟大鼠，也可用小鼠或家兔 剂量分组:一般设立三个剂量组和两个对照组 高剂量组产生轻微毒性症状，但其死亡率不大于10%，也不能完全丧失生育能力。相当于1/10LD50。 低剂量组则不应产生任何可观察到的损害效应。相当于高剂量组的1/30。 中剂量组应仅能出现极为轻微的中毒症状。 如果1000mg/kg体重剂量对生育能力无损害作用，或最高剂量可引起亲代动物表现一般毒性作用，但对生育力无不利影响，则可不进行其它剂量试验。 一、一般生殖毒性实验方法原则 染毒途径:动