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THE UBIQUITIN SYSTEM 泛素-蛋白酶体途径 真核生物细胞内蛋白质选择性 降解的重要途径 将蛋白共价连接上单个或多个范素分子 催化范素化的酶有：泛素活化酶（E1）， 泛素结合酶（E2），泛素蛋白质连接酶（E3） 由26S蛋白酶体识别和降解 Enzymatic reactions of the ubiquitin system 经泛素-蛋白酶体途径降解的细胞蛋白： 细胞表面受体 信号传导蛋白 转录因子 细胞周期调控的相关蛋白 故泛素-蛋白酶体系统参与细胞内多种代谢过程,包括细胞表面受体的下调、细胞内信号转导、转录以及细胞周期的调控，并与细胞凋亡、免疫应答以及细胞的一些生理功能和病理状态有着密切的联系。 2004年10月6日，瑞典皇家科学院宣布，将2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯(从左至右)，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。 Functionally relevant features of the Ub structure. The seven lysine residues are shown in red and labeled, while the L8–I44–V70 hydrophobic patch is shown in gold ball-and-stick 泛素 泛素是于1975年发现的一种在真核生物细胞内高度保守的多肽，由76个氨基酸组成，分子量约85 kD。泛素分子紧密折叠成球形，5股混合的R片层形成一个腔样结构，内部对角线位置有1个a螺旋。这个结构称为泛素折叠。 Functionally relevant features of the Ub structure. The seven lysine residues are shown in red and labeled, while the L8–I44–V70 hydrophobic patch is shown in gold ball-and-stick 泛素 这个小蛋白含有一个明显的疏水核心和大量的氢键，表现出特殊的稳定性，能够防止在结合和靶向性降解循环中变性失活，从而保证泛素循环的运行。从泛素折叠中突出来的是具有一定变形性的C末端延伸部分，这个末端第76位含有一个泛素化必须的甘氨酸。泛素与其它蛋白都是通过C-未端第76位甘氨酸来连接的。 拥有暴露出来的双甘氨酸残基成熟的SUMO，C-末端甘氨酸通过硫酯键与E1激活酶的半胱氨酸残基相连。Ubc9是目前发现的唯一一种E2结合酶，它可以直接识别底物，从而最终将SUMO通过异肽键偶联到底物蛋白的赖氨酸残基上。 SUMO 化修饰异常与许多人类重大疾病密切相关 ，如过表达Ubc9促进乳腺癌细胞的生长及肿瘤的发生；在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠-直肠癌和脑癌细胞中SUMO连接酶E3(PIAS3)都存在不同程度的表达上调 。 多聚泛素分子的连接 Functionally relevant features of the Ub structure. The seven lysine residues are shown in red and labeled, while the L8–I44–V70 hydrophobic patch is shown in gold ball-and-stick 泛素分子间不同的连接方式 产生作用不同的信号 泛素分子中的7个赖氨酸残基： K6 K11 K27 K29 K33 K48 K63 El可以水解ATP,与泛素的羧基末端形成高能硫酯键而激活泛素 在真核生物中，这个激活反应由两步构成: ATP和泛素起始形成泛素-腺苷酸中间物并释放PPi 泛素-腺苷酸中间物与E1半胱氨酸残基发生反应形成E1-Ub硫酯键 E1 仅有单一的E1 ，对靶蛋白无特异性 大约1100个氨基酸，含有位置固定的保守的半胱氨酸残基 E1有2个亚型Ela和Elb ，是由同一个mRNA在不同的起始位点翻译而成的，存在于细胞浆和细胞核中 级联反应的第二步是泛素分子在E2s (泛素结合酶 或 Ubcs)催化经过转硫醇反应从E1半胱氨酸残基转移给E2s活化的半胱氨酸位点。 ● E2s都含有一个保守的大约150个氨基酸的核心结构域，在结构域的中央是决定E2s活性的Cys残基，位于蛋白表面浅的裂隙内,结构可能与E3s的识别、E2s自身的活性以及底物识别有关。 ● 部分E2对底物蛋白的作用是有特异性的，如参与DNA修复的Ubc2/Rad6 ● 这种特异性可能来自于E2