抗癫痫药物的重症副作用资料.ppt

抗癫痫药物的重症副作用 重庆医科大学附属第一医院 王学峰 研究背景 抗癫痫药物是癫痫患者的首选治疗手段，但是长期应用AEDs常常产生副作用，有些副作用是已知的可以预防的，有些副作用则是难以预测的甚至是严重的致死性的[ 1] 流行病学调查发现癫痫患者的死亡率是普通人群的2-5倍,而用AED的患者死亡率是没用AEDs患者的5倍;在加拿大萨克其万对163例死亡的癫痫患者进行的研究发现多种AEDs是患者死亡的主要危险因素. 　 1964－2000年英国有331例重症药源性损伤死亡的患者中,由抗癫痫药引起的死亡最多（65例）。 因此, Clarkson(2003)AEDs的致死性副作用是癫痫患者的死亡率远高于正常人群的重要原因之一[ 2]。了解AEDs引起的致死性副作用和发生与用药的时间对于安全应用AEDs有重要临床意义。 Clarkson A, Choonara I,Surveillance for fatal suspected adverse drug reactions in the UK. Arch Dis Child. 2003 Apr;88(4):366. 　 能引起重症副作用的抗癫痫药 国外发表过有关抗癫痫药引起死亡的论文有229篇。 其中涉及到的药物包括： 1　丙戊酸　　　　5　非氨酯　　9　噻咖宾 2　苯妥英钠　　　6　苯巴比妥　10 奥卡西平 3　卡马西平　　　7　加巴喷丁 4　拉莫三嗪　　　8　唑尼沙胺 　　　　　　　　　 抗癫痫药物引起死亡的原因 １、致死性肝功能损伤 ２、致死性心律紊乱 ３、癫痫状态 4 、急性胰腺炎 5 、高敏综合征 6 、抗利尿激素不适当分泌综合征 7 、不明原因的突然死亡。 8 、包括DIC在内的血液系统损伤 　　　　　　　　　 　一药物引起的肝功能损伤 1　肝脏是人体最大的实质性器官。 2　目前已知肝脏的功能有1500多种，药物代谢是其主要功能之一。 3　3689种药物主要在肝脏中进行代谢 4　1600多种药物在肝功能有损伤时需慎用　　或忌用。 5　890多种药物能引起药源性肝功能损伤 　二　引起肝损伤的主要药物 1　非类固醇抗炎药　2　抗高血压药物 3　治疗糖尿病药　　4　抗癫痫病药 5　抗精神病药物　　6　麻醉剂 7　抗生素．　　　　8　细胞毒性药物 　Chitturi S, George J.Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83. 三　抗癫痫药物引起的肝功能损伤 抗癫痫药物代谢综合征： 2000年,英国重症药源性损伤（＞16岁）339例中有331例死亡（不含药物过量和疫苗接种） 抗癫痫药最多（65例） 细胞素毒性药物（54例） 麻醉剂（50例） 抗生素（49例） Chitturi S, George J. Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83 　四　引起肝损伤的主要抗癫痫药 国外发表过有关抗癫痫药引起肝功能损伤的论文有239篇。 其中涉及到的药物包括： 1　丙戊酸　　　　5　非氨酯　　9　　噻咖宾 2　苯妥英钠　　　6　苯巴比妥　10　左乙拉西坦 3　卡马西平 (奥卡西平) 　7　加巴喷丁 4　拉莫三嗪　　　8　唑尼沙胺 威胁生命的副作用： 　　皮肤反应、血液系统异常，肝功损伤,心律紊乱 　　　　　　　　 　四　抗癫痫药引起肝损伤的机制 1　毒性代谢产物中毒： 2　免疫机制： 3　 胆汁淤积： 抗癫痫药引起肝损伤的三种机制： 1　毒性代谢产物中毒：药物进入肝脏后，经细胞色素P450酶系作用，代谢转化成为一些毒性产物，如亲电子基、氧自由基和氮自由基等，它们与大分子蛋白质共价结合或直接将肝细胞膜上不饱和脂肪酸过氧化，破坏膜的完整性,引起肝细胞死亡。抗癫痫药的毒性代谢物需与肝内谷胱甘肽结合解毒，如毒性代谢物的产生超过了肝内谷胱甘肽进行代谢的量，就会引起肝损伤（Helmut Sies 1997）。 2 免疫机制 多数药物分子量较小，本身并不具有抗原性，但在特异质个体或代谢异常情况下，药物及其代谢物与肝内蛋白质结合后可形成抗原，刺激机体产生抗体，诱发免疫机制，导致过敏性变态反应。免疫介导的肝损伤既可通过产生特异性抗体，经巨嗜细胞诱发体液免疫，也可通过抗体依赖性细胞毒作用，诱发细胞免疫，或经以上两条途径共同作用，导致免疫反应性肝细胞损伤。 过量的免疫复合物在肝内沉积，可引起重症肝炎。有的患者还可因循环免疫复合物在局部沉积引起关节炎、肾炎等肝外过敏反应，此时，外周血中γ-球蛋白或IgG增高,并可测到多种自身抗体，而引发这种特异质反应的主要因素与遗传基因使个体